伊立替康致過敏反應(yīng)及急性膽堿能綜合征患者的用藥監(jiān)護(hù)

馮 蕾，孫 謙，姜開杰，曹曉孚

伊立替康（irinotecan，CPT－11）是喜樹堿的半合成衍生物，是選擇性拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑。該藥及其體內(nèi)代謝物SN－38可誘導(dǎo)單鏈DNA損傷，從而阻斷DNA復(fù)制，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。伊立替康主要用于大腸癌、肺癌等的治療，近年來隨著研究不斷深入，其在臨床應(yīng)用越來越廣，臨床用量不斷增加。其主要不良反應(yīng)為遲發(fā)性腹瀉、中性粒細(xì)胞減少、惡心嘔吐、急性膽堿能綜合征和脫發(fā)、肝損害等，過敏反應(yīng)的報道較少見。筆者通過對1例伊立替康誘發(fā)過敏反應(yīng)及急性膽堿能綜合征患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)的案例分享，為臨床對該類患者的處理提供參考。

1 病例資料

患者，女，51 歲。于 2017－12－16 以“結(jié)腸癌術(shù)后1年余，肺轉(zhuǎn)移瘤化療后14 d”入院。患者在2015年行腸鏡檢查示乙狀結(jié)腸癌，于2016－06－21行乙狀結(jié)腸癌根治術(shù)，術(shù)后病理：（1）乙狀結(jié)腸（潰瘍型中分化腺癌，腫物大小1 cm×2.5 cm×2.5 cm，癌達(dá)漿膜）；（2）切緣未見癌；（3）腸周淋巴結(jié)（4/6）查見轉(zhuǎn)移癌。術(shù)后行“奧沙利鉑150 mg d1+替加氟1.0 g d1～5”方案化療 6周期，末次化療時間 2016－12－01。 患者定期復(fù)查，于2017－09－03復(fù)查提示雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移。遂于2017－09－21開始在筆者所在醫(yī)院行貝伐珠單抗（300 mg靜脈滴注d0）聯(lián)合FOLFIRI（伊立替康240 mg靜脈滴注d1+亞葉酸鈣300 mg靜脈滴注d1+5－FU 0.5 g靜脈滴注 d1+5－FU 3.5 g泵入 46 h，14 d為一周期）方案化療5周期，期間胃腸道反應(yīng)Ⅰ度，無其他不適反應(yīng)。末次化療后于2017－12－06出院。既往20年前曾行“子宮肌瘤切除術(shù)”（具體不詳）。無高血壓、冠心病、糖尿病病史，無食物、藥物過敏史。無家族遺傳病史，無不良嗜好。入院查體：身高 150 cm，體重65 kg，體溫 36.3℃，心率82次/min，呼吸 20 次/min，血壓 109/79 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。入院查血常規(guī)、凝血常規(guī)、血鈣、肝腎功無明顯異常，CA199 23.08 U/ml，CEA 6.07 ng/ml；總膽固醇6.73 mmol/L，低密度脂蛋白4.32 mmol/L。心電圖大致正常。入院診斷：結(jié)腸癌術(shù)后（pT3N2aM0，ⅢB期）、肺轉(zhuǎn)移瘤（rT0N0M1Ⅳ期）、化療后。

入院各項輔助檢查未見化療禁忌，于2017－12－17開始繼續(xù)給予第6周期貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案化療。PM 1：45開始給予貝伐珠單抗，用藥過程順利，未出現(xiàn)不適反應(yīng)。2017－12－18上午常規(guī)給予硫普羅寧（0.2 g靜脈滴注qd）、泮托拉唑（60 mg靜脈滴注qd）用藥，化療前20 min左右給予鹽酸昂丹司瓊8 mg靜脈推注，12：50開始給予伊立替康（齊魯制藥海南有限公司，規(guī)格40 mg，批號CB1E7006）化療，醫(yī)囑設(shè)定伊立替康240 mg加入250 ml 0.9%氯化鈉注射液中，用微量泵設(shè)置1.5 h泵入給藥，并設(shè)定伊立替康用藥后給予亞葉酸鈣、氟尿嘧啶化療。 2017－12－18 PM 1：46 左右，即伊立替康用藥約1 h患者出現(xiàn)雙手瘙癢不適，隨即出現(xiàn)雙上肢、雙足瘙癢，伴有麻木、腫脹感，無明顯皮疹。嘔吐1次，嘔吐物為胃內(nèi)容物?？紤]為藥物過敏反應(yīng)，給予立即停藥，并給予地塞米松5 mg靜脈推注、甲氧氯普胺10 mg肌肉注射對癥處理。用藥后患者瘙癢癥狀略緩解，但仍惡心不適，并出現(xiàn)腹部絞痛，NRS評分7分，伴有排軟便1次，排便后略緩解。稍后疼痛逐漸加重，以上腹部絞痛為主，NRS評分10分，伴有大汗、面部皮膚潮紅、眼結(jié)膜充血，考慮可能為伊立替康所致急性膽堿能綜合征，立即給予消旋山莨菪堿注射液10 mg肌肉注射，用藥約10 min后患者疼痛減輕，30min后疼痛消失?；颊呶丛倮^續(xù)應(yīng)用伊立替康余藥，給予0.9%氯化鈉注射液100 ml沖管后于 2017－12－18 PM 3：00 左右繼續(xù)給予亞葉酸鈣、氟尿嘧啶化療，患者未再出現(xiàn)不適反應(yīng)，化療結(jié)束后于2017－12－21出院。

2017－12－30患者再次來院就診， 于 PM 2：02給予貝伐珠單抗治療，患者未述不適反應(yīng)。擬于2017－12－31繼續(xù)給予伊立替康（齊魯制藥海南有限公司，規(guī)格 40 mg，批號 CB1E7006）240 mg靜脈滴注化療。結(jié)合患者第6次化療出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況，臨床藥師與醫(yī)師共同討論患者本次治療方案，最終將治療方案調(diào)整如下：化療前給予地塞米松5 mg靜脈推注、苯海拉明20 mg肌肉注射預(yù)處理；伊立替康先給予小劑量 （40 mg加入50 ml 0.9%氯化鈉注射液中泵入30 min）觀察，如無特殊反應(yīng)再用大劑量；用藥前給予阿托品預(yù)處理。2017－12－31上午常規(guī)給予硫普羅寧 （0.2 g靜脈滴注，1次/d）、泮托拉唑（60 mg靜脈滴注，1次/d）用藥，化療前30 min左右依次給予硫酸阿托品0.25 mg皮下注射、地塞米松5 mg靜脈推注、苯海拉明20 mg肌肉注射以及鹽酸昂丹司瓊8 mg靜脈推注，12：45開始給予小劑量伊立替康（40 mg加入50 ml 0.9%氯化鈉注射液中泵入30 min）化療。PM 1：10左右即伊立替康用藥快結(jié)束時（用藥約25 min），患者出現(xiàn)雙膝蓋瘙癢不適，伴有少量散在粟粒樣紅色皮疹。稍后出現(xiàn)雙手、雙上肢瘙癢，然后蔓延致全身，伴有多發(fā)粟粒樣紅色皮疹。惡心，返酸，嘔出少許黏液，伴有輕度上腹部疼痛，NRS評分2～3分。立即停藥，并給予地塞米松5 mg靜脈推注處理。用藥約30 min后瘙癢消失，但皮疹未消退，仍有惡心不適，給予加用氯雷他定片10 mg口服，1次/d、泮托拉唑增加給藥頻次為2次/d處理。未再采用伊立替康化療，給予0.9%氯化鈉注射液100 ml沖管后于2017－12－31 PM 2：20左右繼續(xù)行亞葉酸鈣、氟尿嘧啶化療，無不適。 次日清晨（2018－01－01）患者皮疹消退，仍有惡心，但較前減輕。考慮為伊立替康所致過敏反應(yīng)，且用藥前給予地塞米松預(yù)處理療效不佳，后續(xù)僅給予貝伐珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶化療?；颊吆罄m(xù)用藥過程順利，未再出現(xiàn)皮疹、腹痛等不適反應(yīng)。

2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

臨床藥師監(jiān)護(hù)患者整個治療過程，通過詳細(xì)詢問患者不良反應(yīng)的表現(xiàn)并查閱文獻(xiàn)，判定為藥物不良反應(yīng)，積極向臨床醫(yī)師提出用藥方案調(diào)整建議，并協(xié)助臨床醫(yī)師對患者進(jìn)行用藥指導(dǎo)，提高患者用藥依從性，保障患者用藥安全順利。

2.1 藥品不良反應(yīng)判定與監(jiān)護(hù)患者在第6次應(yīng)用伊立替康的過程中出現(xiàn)了皮膚瘙癢以及較典型的上腹部絞痛、大汗、結(jié)膜炎等急性膽堿能癥狀，后續(xù)治療未再給予伊立替康，未再出現(xiàn)上述不適反應(yīng)，因此從用藥時間關(guān)聯(lián)性上分析該不良反應(yīng)與應(yīng)用伊立替康有關(guān)。另外遵醫(yī)囑應(yīng)用0.9%氯化鈉注射液與伊立替康配伍合理，滴速正常，同時患者體表面積1.65 m2，計算伊立替康理論給藥劑量為297 mg，患者用藥240 mg屬未超量，因此上述不良反應(yīng)為伊立替康所致藥品不良反應(yīng)。經(jīng)查閱伊立替康藥品說明書及國內(nèi)外的文獻(xiàn)報道，均提及該藥可導(dǎo)致輕度皮膚反應(yīng)及輕度變態(tài)反應(yīng)［1－6］，但發(fā)生率較罕見，而急性膽堿能綜合征是伊立替康較常見的特有不良反應(yīng)。該患者的臨床表現(xiàn)與文獻(xiàn)報道相符，且經(jīng)停藥并應(yīng)用地塞米松、山莨菪堿等對癥處理后癥狀緩解，而該患者所患疾病本身不會引起類似反應(yīng)，因此最終判定為患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)很可能是伊立替康所致的過敏反應(yīng)及急性膽堿能綜合征。

患者在第7次應(yīng)用小劑量伊立替康的過程中再次出現(xiàn)了皮膚瘙癢、全身皮疹等不適，經(jīng)及時停藥并給予地塞米松等對癥處理后逐漸好轉(zhuǎn)。結(jié)合患者第6次應(yīng)用伊立替康的反應(yīng)情況，該次判定為肯定是伊立替康所致的過敏反應(yīng)。另外，患者第7次應(yīng)用伊立替康前應(yīng)用阿托品預(yù)處理，患者未再出現(xiàn)急性膽堿能綜合征表現(xiàn)，符合伊立替康所致急性膽堿能綜合征的臨床特點(diǎn)，因此最終將患者出現(xiàn)的上述不良反應(yīng)判定為伊立替康所致過敏反應(yīng)及急性膽堿能綜合征。臨床藥師監(jiān)護(hù)患者整個治療過程，對患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)及時給予處置用藥建議，并協(xié)助臨床醫(yī)師調(diào)整后續(xù)治療方案。

2.2 患者治療方案監(jiān)護(hù)患者結(jié)腸癌診斷明確，術(shù)后行奧沙利鉑聯(lián)合替加氟方案化療后不足10月即出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，依據(jù)結(jié)腸癌NCCN臨床實踐指南（2017.V2），患者需要更換伊立替康方案化療以控制病情?；颊咭岩?guī)律行5周期貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案化療，期間復(fù)查評估病情控制穩(wěn)定，且不存在患者無法耐受的不良反應(yīng)，因此有繼續(xù)化療的指征?；颊咴诘?周期伊立替康化療過程中出現(xiàn)了以皮膚瘙癢為主的過敏反應(yīng)以及較典型的急性膽堿能癥狀，后續(xù)治療能否繼續(xù)應(yīng)用伊立替康成為臨床藥師關(guān)注的重點(diǎn)。

臨床藥師參與患者治療方案討論，分析一方面患者有明確繼續(xù)應(yīng)用伊立替康指征，依據(jù)目前的用藥指南尚無可替代用藥的方案；另一方面患者過敏反應(yīng)較輕微，主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢及麻木、腫脹感，無明顯皮疹，無憋喘、胸悶等表現(xiàn)，并非用藥禁忌，且經(jīng)查閱藥品說明書及相關(guān)文獻(xiàn)［1－8］，伊立替康過敏反應(yīng)尤其是過敏性休克較罕見，參考紫杉醇等藥物過敏反應(yīng)預(yù)處理措施［7，8］，制定下步在給予一定預(yù)防措施及嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下可以繼續(xù)用藥。另外對于出現(xiàn)急性膽堿能綜合征的患者在下次用藥時預(yù)防性使用阿托品可預(yù)防或減輕癥狀發(fā)生。最終臨床藥師給出如下用藥建議：（1）伊立替康化療前給予地塞米松、苯海拉明預(yù)處理預(yù)防過敏反應(yīng)；（2）伊立替康先給予小劑量（如：40 mg加入50 ml 0.9%氯化鈉注射液中，泵入30 min）觀察，如無特殊反應(yīng)再用大劑量；（3）伊立替康用藥前給予阿托品預(yù)處理；（4）對患者進(jìn)行充分用藥告知，并嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者用藥過程。醫(yī)師已接受建議并執(zhí)行。但患者在第7次應(yīng)用伊立替康時再次出現(xiàn)過敏反應(yīng)，且較上次反應(yīng)重，出現(xiàn)全身性皮疹，同時用藥前給予地塞米松等預(yù)處理療效不佳，因此后續(xù)治療不建議再繼續(xù)應(yīng)用伊立替康。醫(yī)師綜合患者病情及治療意愿，后續(xù)治療僅給予貝伐珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶化療，治療方案合理。

2.3 患者用藥指導(dǎo)患者在經(jīng)歷第6周期化療出現(xiàn)的不良反應(yīng)后，對繼續(xù)用藥出現(xiàn)抵抗情緒，臨床藥師協(xié)助醫(yī)師對患者進(jìn)行用藥指導(dǎo)。首先，充分告知患者及其家屬目前的病情及治療意義，告知繼續(xù)用藥的必要性。第二，臨床藥師將藥品說明書及查閱的有關(guān)文獻(xiàn)資料與患者及其家屬共享，告知該藥物臨床應(yīng)用的情況，讓其充分了解該藥目前出現(xiàn)不良反應(yīng)的報道情況及處理措施，幫助其正確面對藥品不良反應(yīng)。最后告知患者下步治療采取的預(yù)防措施及應(yīng)對辦法，讓其對下步用藥樹立信心。最終患者同意繼續(xù)用藥。在第7次治療過程中患者積極配合，對出現(xiàn)的不適反應(yīng)及時向醫(yī)務(wù)人員反應(yīng)。同時對后續(xù)治療方案的調(diào)整也給予更多的理解與配合。

3 討論

3.1 伊立替康致過敏反應(yīng)的機(jī)制與防治伊立替康藥品說明書中提到該藥可導(dǎo)致輕度皮膚反應(yīng)及輕度變態(tài)反應(yīng)，過敏反應(yīng)較罕見。查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)，國內(nèi)曾有1例文獻(xiàn)報道伊立替康致過敏性休克［1］，有1例報道伊立替康引發(fā)皮膚瘙癢伴風(fēng)團(tuán)［2］。國外有個別文獻(xiàn)提到伊立替康可導(dǎo)致皮疹［3，4］，有 2 篇個案報道提到伊立替康可致Ⅰ型超敏反應(yīng)［5，6］。由于大都為個案報道，無明顯規(guī)律性，也未提及伊立替康導(dǎo)致過敏的發(fā)生機(jī)制。該例患者在第6次應(yīng)用伊立替康過程中出現(xiàn)了皮膚瘙癢，第7次用藥再次出現(xiàn)瘙癢及全身性皮疹，經(jīng)給予激素及抗過敏藥物治療后好轉(zhuǎn)，考慮為伊立替康致Ⅰ型超敏反應(yīng)。推測伊立替康作為外源性致敏原，由于多次用藥在患者體內(nèi)致使特異性抗體積累到一定數(shù)量，當(dāng)患者再次接觸到這種抗原時，特異性抗體便會與其相結(jié)合，使機(jī)體介質(zhì)細(xì)胞脫顆粒，釋放多種介質(zhì)，從而產(chǎn)生一系列過敏癥狀。

對于出現(xiàn)瘙癢、皮疹等較輕微過敏反應(yīng)的患者可給予激素、抗過敏藥物對癥處理。有文獻(xiàn)報道［7，8］對于出現(xiàn)輕度過敏反應(yīng)的患者，在給予地塞米松、苯海拉明等抗組胺藥物預(yù)處理后可以繼續(xù)用藥。但如出現(xiàn)喉頭水腫、過敏性休克等應(yīng)立即給予腎上腺素及腎上腺皮質(zhì)激素、吸氧、補(bǔ)液等搶救治療，且一般不建議再繼續(xù)用藥。該例患者在第6次應(yīng)用伊立替康后出現(xiàn)皮膚瘙癢、麻木、腫脹感，無明顯皮疹，無憋喘、胸悶等表現(xiàn)，過敏反應(yīng)較輕微，因此可以在給予一定預(yù)處理措施及嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下繼續(xù)用藥。但在第7次用藥后患者出現(xiàn)了除瘙癢外還有全身性皮疹的過敏反應(yīng)，呈現(xiàn)逐漸加重的趨勢，同時用藥前給予地塞米松等預(yù)處理效果不佳，因此后續(xù)治療不建議再繼續(xù)應(yīng)用伊立替康。國外曾有2篇文獻(xiàn)報道了通過脫敏治療［5，6］后繼續(xù)給予伊立替康化療的案例，但脫敏治療也同樣存在導(dǎo)致過敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險，且國內(nèi)尚未見化療藥物脫敏治療的指南或共識，缺乏相關(guān)經(jīng)驗。綜合考慮，最終決定后續(xù)僅給予患者貝伐珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶治療。

3.2 伊立替康致膽堿能綜合征的機(jī)制與防治急性膽堿能綜合征是伊立替康較常見的特有不良反應(yīng)。伊立替康是乙酰膽堿酯酶的抑制劑，乙酰膽堿酯酶的生理效應(yīng)是將作為神經(jīng)傳導(dǎo)遞質(zhì)的乙酰膽堿滅活。應(yīng)用伊立替康后，在膽堿能神經(jīng)及神經(jīng)肌肉突觸間的乙酰膽堿濃度升高，就有可能造成嚴(yán)重的膽堿能中毒［9］。有資料表明，應(yīng)用伊立替康治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，膽堿能綜合征發(fā)生率可高達(dá)59.6%［10］。文獻(xiàn)報道伊立替康所致膽堿能綜合征主要與以下因素有關(guān)：藥物的代謝清除、乙酰膽堿酯酶含量、給藥速度和途徑［11］。而對于該例患者，系51歲中年女性，無肝損傷的表現(xiàn)，給藥劑量、速度與途徑均符合藥品說明書的用藥要求，與文獻(xiàn)報道的伊立替康致膽堿能綜合征影響因素不符。但該患者既往應(yīng)用伊立替康化療5周期，伊立替康在患者體內(nèi)蓄積致使其抑制膽堿酯酶活性增強(qiáng)，從而誘發(fā)急性膽堿能癥狀的可能不除外。同時也不能排除由于伊立替康導(dǎo)致的過敏進(jìn)而激發(fā)急性膽堿能反應(yīng)的可能。

膽堿能綜合征沒有生命危險，但會讓患者產(chǎn)生嚴(yán)重不適的感覺，因而患者需要藥學(xué)監(jiān)護(hù)。對于既往無青光眼病史患者，在發(fā)生嚴(yán)重急性膽堿能綜合征時可立即給予阿托品0.25 mg皮下注射，并在嚴(yán)密觀察下減慢伊立替康的滴注速度，只要謹(jǐn)慎使用，一般患者均可耐受［12］。同時，在后續(xù)使用伊立替康前給予患者阿托品類藥物［13］預(yù)處理，可預(yù)防或減輕膽堿能癥狀。該例患者在發(fā)生急性膽堿能綜合征時醫(yī)師及時給予消旋山莨菪堿注射液肌肉注射，緩解患者不適癥狀。臨床藥師及時提醒醫(yī)師在下次用藥時給予阿托品預(yù)處理，患者未再出現(xiàn)急性膽堿能綜合征。在此提醒廣大醫(yī)務(wù)人員，對于發(fā)生急性、嚴(yán)重的膽堿能綜合征患者，下次用藥時應(yīng)預(yù)防性使用阿托品類藥物以避免或減輕嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，進(jìn)一步提高患者的用藥依從性、安全性及有效性。

綜上所述，急性膽堿能綜合征是伊立替康較常見的特有不良反應(yīng)，經(jīng)及時給予阿托品類藥物對癥處理，并在下次給藥時及時進(jìn)行預(yù)處理，一般可緩解。過敏反應(yīng)是伊立替康較罕見的不良反應(yīng)，文獻(xiàn)報道對于出現(xiàn)輕度過敏反應(yīng)的患者，在給予地塞米松、苯海拉明等抗組胺藥物預(yù)處理后可以繼續(xù)用藥，但需要密切監(jiān)護(hù)患者用藥過程，一旦患者再次出現(xiàn)過敏反應(yīng)甚或加重需要終止用藥。