臨床藥師參與重癥感染患者用藥監(jiān)護的分析

張 寧，李獻玉

［作者單位］453000河南新鄉(xiāng)，原解放軍371醫(yī)院（張寧，李獻玉）

重癥感染病死率高達30%～70%，盡管抗生素以及復(fù)蘇治療近年來取得了長足的進步，但仍然是導(dǎo)致患者死亡的重要原因，早期診斷和治療對降低重癥感染的病死率具有重要意義。筆者所在醫(yī)院臨床藥師參與1例重癥感染患者的藥物治療監(jiān)護，現(xiàn)分析報告如下，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 病例資料

患者，男，47 歲，身高 180 cm，體重 90 kg，4 d前受涼后出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱，下午為主，體溫最高39.5℃，伴胸悶，咳嗽、咳白色黏痰，難以咳出，在當?shù)卦\所按“上呼吸道感染”給予對癥治療，效果差。11月18日凌晨，患者體溫40.5℃，急診來院，查血常規(guī)：PLT 29×109//L，給予退熱、抗感染（頭孢哌酮他唑巴坦）等對癥支持治療，胸悶逐漸加重，并出現(xiàn)頑固性低氧血癥、肝腎功及血凝指標異常，提示多系統(tǒng)受累，于11月18日下午轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學(xué)科。

入科查體：T 39.0℃ ，P 131次/min，R 47次/min，BP 130/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，多巴胺維持），SPO292%。端坐位呼吸，不可耐受。兩肺呼吸音粗，可聞及哮鳴音及水泡音。

輔助檢查：胸部CT示：兩肺多發(fā)斑片狀異常密度影，考慮炎性改變。血常規(guī)：WBC 6.69×109/L、N%86.9%、PLT 8×109/L；CRP 125.67 mg/l。 抗 O 及類風(fēng)濕因子陰性。

該患者既往病史無特殊，吸煙10余年（30支/d）。長期從事糧食收購工作。

入院診斷：（1）重癥肺炎；（2）感染性休克；（3）急性呼吸窘迫綜合征；（4）多臟器功能障礙綜合征；（5）凝血功能障礙；（6）全身炎癥反應(yīng)綜合征。

2 主要治療經(jīng)過

患者診斷為重癥肺炎，病原菌不明，經(jīng)驗性應(yīng)用美羅培南（1.0 g，1 次/8 h）聯(lián)合莫西沙星（400 mg，1次/d）靜脈滴注抗感染治療，用藥前留取血培養(yǎng)及痰培養(yǎng)標本，同時給予機械通氣等對癥支持治療。11月19日，患者少尿，腎功能Cr 179 μmol/L、BUN 17.15 mmol/L，肝功能 AST 2823 U/L、ALT 1288 U/L；WBC 22.01 ×109/L、N%84.4% 、PLT 7 ×109/L；PCT＞50 ng/ml；大便檢出少量霉菌，肥大+外斐氏試驗陰性，下午考慮存在真菌感染可能，加用伏立康唑（第 1 個 24 h 0.6 g，1 次/12 h，之后 0.4 g，1 次/12 h）靜脈滴注，同時給予利奈唑胺0.6 g，1次/12 h靜脈滴注，并連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）。藥師建議CRRT治療時，將美羅培南劑量調(diào)整為1.0g，1次/12h靜脈滴注，未采納［1］。22日，痰培養(yǎng)未見細菌生長。23日， 體溫較前下降，WBC 25.71×109/L、N%81.8%、PLT 62×109/L；PCT 25.04 ng/ml；CRP 30.39 mg/l，抗感染治療有效。25日，患者體溫恢復(fù)正常，初次送檢血培養(yǎng)出光滑念珠菌，對氟康唑及伏立康唑均敏感。再次送檢血培養(yǎng)未見細菌生長。確定真菌血癥診斷，藥師建議停用莫西沙星及利奈唑胺，醫(yī)師考慮現(xiàn)在患者病情仍危重，暫不停用。26日，患者白細胞繼續(xù)較前下降 WBC 16.94×109/L，PCT 12.07 ng/ml，肝腎功及凝血功能均較前好轉(zhuǎn)。27日，患者尿量正常，停用CRRT，復(fù)查胸部 CT：雙側(cè)肺炎，較2017－11－18上次CT所見好轉(zhuǎn)。12月2日，患者體溫再次升高， 最高 38.5℃，WBC 15.99×109/L、N%84.7%、PLT 132×109/L；PCT 11.59 ng/ml，且患者近日存在持續(xù)的代謝性酸中毒，并兩次痰培養(yǎng)及血培養(yǎng)出泛耐藥鮑曼不動桿菌，藥敏結(jié)果一致，均對美羅培南、亞胺培南耐藥（MIC＞16），對頭孢哌酮舒巴坦及米諾環(huán)素中介，僅對復(fù)方新諾明及多黏菌素敏感。藥師考慮繼發(fā)多耐鮑曼不動桿菌感染不能排除，治療上建議停用莫西沙星，加用頭孢哌酮舒巴坦（1∶1，4.0 g/8 h），同時，美羅培南使用微量泵延長滴注時間至3 h，意見采納。再次建議停用利奈唑胺，未采納。6日，患者體溫及血常規(guī)白細胞恢復(fù)正常，PCT 7.71 ng/ml較前明顯下降，停用利奈唑胺。9日，骨髓培養(yǎng)未見細菌生長，停用伏立康唑。16日，復(fù)查胸部CT：雙側(cè)肺炎較2017－11－28次CT所見好轉(zhuǎn)。19日，血常規(guī)正常，PCT 0.88 ng/ml，停用美羅培南及頭孢哌酮舒巴坦。24日，患者意識清楚，病情穩(wěn)定出院。

3 抗感染治療分析

該例患者受涼后出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽咳痰，伴寒戰(zhàn)，肺部CT提示炎性改變，并出現(xiàn)呼吸衰竭，血小板減少，重癥肺炎診斷明確。根據(jù)《2016中國急診重癥肺炎臨床實踐專家共識》，該患者為中年男性，無既往病史，常見的病原菌為肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感病毒、腺病毒、軍團菌［2］，經(jīng)驗性初始治療推薦給予β－內(nèi)酰胺類聯(lián)合阿奇霉素或氟喹諾酮類治療。因此，初始藥物治療給予美羅培南聯(lián)合莫西沙星合理。

隨著病情進展，考慮存在真菌感染可能，原因基于以下幾個方面：（1）既往抗感染治療效果差，病情仍迅速進展。（2）血常規(guī)白細胞及PCT重度升高，基本排除病毒感染可能。（3）患者入院時的痰液為白色黏痰呈拉絲樣，發(fā)病時有畏寒、高熱等臨床表現(xiàn)，符合肺部真菌感染臨床表現(xiàn)。（4）患者長期從事糧食收購工作，容易接觸霉變的糧食，易存在真菌定植，當受涼后機體免疫力下降時可引起感染，存在引起真菌感染的宿主因素。（5）糞便帶少量霉菌。由于念珠菌屬是人體內(nèi)最大的真菌正常菌群，在與外界相通的呼吸道、消化道、泌尿生殖道等器官中廣泛存在，采自這些部位的標本極易檢出念珠菌，因此，侵襲性念珠菌病的早期診斷常很困難，其確診依賴于正常無菌部位培養(yǎng)出酵母。該患者血液培養(yǎng)出光滑念珠菌，念珠菌血癥得到確診。

由于病死率與念珠菌血癥顯著相關(guān)，故一次或多次血培養(yǎng)念珠菌陽性的患者均應(yīng)按照念珠菌血癥進行治療。初始抗真菌治療可以使用以下藥物：氟康唑，兩性霉素B制劑，棘白菌素類或者聯(lián)合氟康唑+兩性霉素B。此外，伏立康唑已作為治療念珠菌血癥的一線藥物，對各種念珠菌均有良好的抗菌作用［3］，且該藥主要通過肝臟代謝，蛋白結(jié)合率高，分布容積大，CRRT對其影響小，不需要調(diào)整劑量。對于所有念珠菌血癥患者，無論何種藥物何種方案，都應(yīng)治療至臨床癥狀和體征恢復(fù)且確認血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰性后2 W以上。該患者血培養(yǎng)陰性后繼續(xù)使用17 d。

患者入院10 d后，血液及連續(xù)兩次痰培養(yǎng)出泛耐藥鮑曼不動桿菌（XDRAB）。鮑曼不動桿菌感染常見于危重患者，常伴有其他細菌和（或）真菌的感染［4］，其感染危險因素包括：長時間住院、入住監(jiān)護室、接受機械通氣、侵入性操作、抗菌藥物暴露以及嚴重基礎(chǔ)疾病等［5］。該患者存在上述多種危險因素，另外，該病區(qū)病原菌檢出率最高的菌種即鮑曼不動桿菌（耐藥情況與該菌一致），可能存在廣泛定植，易引起定植感染?；颊呓?jīng)過抗真菌治療有效的情況下，體溫又升高，且存在持續(xù)的代謝性酸中毒，考慮患者繼發(fā)鮑曼不動桿菌感染可能性大。

2012年《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》推薦：對于XDRAB采用兩藥聯(lián)合甚至三藥聯(lián)合方案。結(jié)合臨床實際情況及藥敏結(jié)果，該患者優(yōu)選方案可以選用替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦，但是替加環(huán)素血藥濃度低，一般不用于血流感染，且價格昂貴。對于美羅培南，雖然藥敏結(jié)果顯示耐藥，但其屬于時間依賴性抗菌藥物，而碳青霉烯類藥物PK/PD研究顯示，對于一些敏感性下降的菌株（MIC 4～16 mg/L），通過增加給藥次數(shù)、加大給藥劑量、延長碳青霉烯類抗生素的靜脈滴注時間（如每次靜脈滴注時間延長至2～3 h），可使血藥濃度高于MIC 的時間（T＞MIC）延長，部分感染病例有效［6］。而舒巴坦對于一般感染，常用劑量不超過4.0 g/d，對XDRAB感染國外推薦可增加至6.0 g/d，甚至8.0 g/d，分 3～4 次給藥［7，8］。綜合考慮，藥師建議加用頭孢哌酮舒巴坦（1∶1）4.0 g，1 次/8 h，使舒巴坦的劑量達到6 g/d，同時延長美羅培南靜脈滴注時間至3 h，聯(lián)合用藥增加治療效果。調(diào)整治療方案一周后血培養(yǎng)未再有細菌生長，感染逐步控制。

由于近期（90 d內(nèi)）接受3種及以上抗菌藥物治療被認為是多重耐藥菌感染的主要危險因素之一，而該患者整個病程未找到陽性球菌感染證據(jù)，藥師認為在病原菌未明確初期可以使用利奈唑胺，但是病原菌一旦明確后應(yīng)及時停用，避免抗菌藥物的過度應(yīng)用。

念珠菌血流感染是最常見的侵襲性真菌感染之一，而誘發(fā)該病的主要危險因素包括念珠菌定植、接受廣譜抗菌藥治療、使用中央靜脈導(dǎo)管、全胃腸外營養(yǎng)、胃腸道或心臟外科手術(shù)、住院時間延長、入住ICU、燒傷、早產(chǎn)、中性粒細胞減少、全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、HIV感染、糖尿?。?］，即通常發(fā)生于一些免疫屏障受損的危重患者，而該例系既往體健的中年患者，因此，在患者病情初期未將真菌感染列入考慮。但又結(jié)合患者既往治療效果，通過對其職業(yè)環(huán)境的評估，考慮存在真菌定植，后又結(jié)合痰液情況不斷修正診斷思路。由此可見，對患者病史及職業(yè)詳細的了解對疾病診斷有著至關(guān)重要的作用。重癥真菌感染患者往往容易合并細菌感染，因此，在治療過程中，對于初期治療有效，但是病情又總出現(xiàn)反復(fù)時應(yīng)警惕繼發(fā)感染的發(fā)生，以便及時有效的治療，促進患者病情轉(zhuǎn)歸。