藥代動(dòng)力學(xué)過程中的中西藥配伍禁忌

楊洋，曾卉，李方園，高宇琪，周好好，黃翠萍

隨著中西藥臨床聯(lián)合使用的愈發(fā)普遍[1]，中西藥合理配伍的規(guī)律仍待探索；部分中藥與西藥合用或序貫使用，出現(xiàn)配伍禁忌的現(xiàn)象多有發(fā)生[2]。中西藥配伍禁忌機(jī)制的闡釋模糊，缺乏系統(tǒng)、規(guī)范的研究方法；建立符合現(xiàn)代認(rèn)知的中西藥配伍禁忌研究思路與方法，成為亟待解決的課題。伴隨著藥物代謝動(dòng)力學(xué)的不斷發(fā)展和完善，使用藥物代動(dòng)力學(xué)探討存在禁忌配伍藥物在機(jī)體過程中的變化，有助于動(dòng)態(tài)、全面地揭示配伍禁忌的本質(zhì)；本文從藥代動(dòng)力學(xué)的角度探討藥物配伍前后在體機(jī)內(nèi)成分和毒性效應(yīng)物質(zhì)的變化，將為中西藥配伍禁忌的研究提供新的思路和方法。

1 吸收

某些中藥經(jīng)口服在腸腔達(dá)到較高的濃度，作用于腸細(xì)胞，可調(diào)節(jié)腸道CYP3A4和P-gp表達(dá)，導(dǎo)致組織及臟器CYP酶和外排轉(zhuǎn)運(yùn)體活性的改變，進(jìn)而影響聯(lián)用藥物的生物利用度[3]。若中西藥同時(shí)服用后引起胃腸道理化性質(zhì)和生理特性的改變將導(dǎo)致某些藥物的血藥濃度顯著升高或降低。

由于存在首過代謝和P-gp介導(dǎo)的外排，尼群地平口服生物利用度不足10%，當(dāng)與水飛薊賓聯(lián)用，后者可抑制多種CYP酶和P-gp，增加尼群地平的AUC和Coax[4],可能發(fā)生藥物過量導(dǎo)致臨床上出現(xiàn)顯著的低血壓反應(yīng)。P-gp和CYP3A4參與環(huán)孢素A的體內(nèi)吸收和代謝，當(dāng)環(huán)孢素A與甘草聯(lián)用時(shí)，甘草酸可通過誘導(dǎo)P-gp和CYP3A4降低環(huán)孢素A的口服生物利用度[5]。

胃腸道理化性質(zhì)和生理特性的改變主要通過以下三種方式影響藥物的吸收：一、藥物非解離型的比例。如抗酸中成藥烏貝散可提高胃腸道的PH值，而使呋喃坦啶等弱酸性藥物解離型增多，吸收減少，在一定程度上弱化了藥效[6]。二、藥物的溶解度。如弱堿性藥四環(huán)素若與抗酸中成藥陳香白露片合用，將會(huì)影響四環(huán)素的溶解度，使約50%的四環(huán)素不溶解，導(dǎo)致吸收減少、藥效降低[7]。三、生成沉淀、鰲合物或其他物質(zhì)。例如含有皂甙類的中藥（桔梗等）不宜與硫酸亞鐵、次碳酸鉍等金屬鹽類藥物合用，因兩者易結(jié)合形成不溶物而失去療效[8]。生理特性對(duì)藥物吸收的影響主要在于胃排空速率和胃腸蠕動(dòng)的強(qiáng)弱，部分藥物會(huì)影響胃排空，使其療效降低。如藿香正氣水具有抗膽堿作用，可以抑制胃腸蠕動(dòng)，使紅霉素等藥物在胃內(nèi)停留時(shí)間延長(zhǎng)，被胃酸破壞過多，導(dǎo)致療效降低。

2 分布

藥物的分布不僅與藥效有關(guān)，也與毒性相關(guān)；在靶部位分布過少導(dǎo)致藥效降低或無效，蓄積過多則易產(chǎn)生毒性；且大多數(shù)藥物在體內(nèi)的分布是不均勻的，受組織屏障、血漿蛋白結(jié)合率等多種因素影響。

在藥物的組織分布過程中，各種組織屏障（如血腦屏障等）是影響藥物組織分布的重要因素之一，如雷公藤（雷公藤甲素）、人參（人參二醇）等這些藥物能夠影響組織屏障上轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，從而影響聯(lián)用藥物的體內(nèi)分布而產(chǎn)生配伍禁忌。如在馮丹[9]等人的研究表明，川芎所含鹽酸川芎嗪能通過降低腦組織P-gp濃度含量，顯著增加血液及腦組織中苯妥英鈉濃度，所以二者聯(lián)用時(shí)應(yīng)注意苯妥英鈉用量，避免因此導(dǎo)致的不良反應(yīng)。目前有很多中藥的化學(xué)成分與血漿蛋白結(jié)合率很高[10]，在與高血漿蛋白結(jié)合率且治療窗窄的西藥（如華法林等）聯(lián)用時(shí)，導(dǎo)致西藥游離藥物濃度大幅度增加，出現(xiàn)配伍禁忌。黃連中的藥根堿與血漿蛋白高度結(jié)合，可競(jìng)爭(zhēng)性置換華法林、甲苯磺丁脲和硫噴妥鈉等西藥，增加其血藥濃度，使藥效或毒性增強(qiáng)[11]。越來越多的研究表明，藥物在細(xì)胞或亞細(xì)胞內(nèi)的分布對(duì)于作用靶點(diǎn)位于細(xì)胞內(nèi)的藥物發(fā)揮藥效至關(guān)重要[12]。李絮[13]的研究表明，姜黃素能顯著抑制由mdr1和mdr3介導(dǎo)的多柔比星外排功能，并顯著增加乳腺癌細(xì)胞內(nèi)的多柔比星敏感性和濃度，使多柔比星的細(xì)胞毒作用顯著增強(qiáng)。

3 代謝

與西藥間的配伍禁忌相似，產(chǎn)生中藥與西藥配伍禁忌的主要機(jī)制之一也是誘導(dǎo)或抑制機(jī)體代謝酶，且一味中藥常常含有多種活性成分，每種成分都可能對(duì)代謝酶有影響；可能與西藥是同一CYP450同工酶或外排蛋白(P-gp和MRP)的底物,合用時(shí)中藥成分競(jìng)爭(zhēng)性地抑制藥物的代謝和外排,導(dǎo)致西藥血藥濃度升高從而引起不良反應(yīng)[14,15]。也可能可為CYP450藥物代謝酶或外排蛋白的抑制劑，抑制一個(gè)或多個(gè)CYP450同工酶活性，減少藥物代謝或藥物外排[16]。如甘草的成分甘草酸（抑制CYP3A4）等各成分對(duì)代謝酶作用不一，導(dǎo)致藥物代謝的相互作用更加復(fù)雜。

酶誘導(dǎo)劑在中藥中大量存在，如五味子，甘草等。王卓[17]等人的研究證實(shí)，當(dāng)五味子乙素濃度大于0.1μg﹒L-1時(shí)對(duì)CYP2B6和CYP3A4有潛在的誘導(dǎo)作用，若經(jīng)同種肝藥酶代謝的藥物與五味子或甘草合用時(shí)，如苯巴比妥、華法林等，其有效性和安全性將可能會(huì)受到影響，從而產(chǎn)生配伍禁忌。乙醇也是常見的酶誘導(dǎo)劑，中藥酒劑和酊劑與苯妥英鈉合用時(shí)，使后者體內(nèi)代謝加速，半衰期縮短，藥效下降；與丙咪嗪配伍，由于酶誘導(dǎo)作用，代謝產(chǎn)物增加，不良反應(yīng)加重[18]。茵陳蒿與對(duì)乙酰氨基酚合用，誘導(dǎo)CYP1A2和CYP2E1表達(dá)，加速對(duì)乙酰氨基酚代謝，使其藥動(dòng)學(xué)發(fā)生改變[19]。銀杏葉提取物中的活性成分銀杏內(nèi)酯可誘導(dǎo)小鼠肝臟CYP酶，加速聯(lián)用藥物華法林的體內(nèi)代謝，減弱后者的抗凝作用，加重出血[20]。人參與咪達(dá)唑侖聯(lián)用，可通過誘導(dǎo)CYP3A活性降低咪達(dá)唑侖的AUC，增加其體內(nèi)清除[21]。

中西藥聯(lián)用時(shí)，若某一成分抑制肝藥酶活性，將增加作為底物的西藥或其他中藥活性成分的生物利用度和體內(nèi)暴露量，從而改變療效和毒副反應(yīng)。部分中藥抑制體內(nèi)酶的活性,對(duì)CYP或其他代謝酶的抑制具有競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性和濃度依賴性特征[22]。大部分中藥抑制劑也是CYP的底物，因而可顯著改變外源性物質(zhì)如處方藥的藥動(dòng)學(xué)特征[23]。由于中藥抑制劑抑制了腸道和肝臟對(duì)處方藥的代謝,后者的血藥濃度異常升高，就有可能引起毒性反應(yīng)。如西藥優(yōu)降寧對(duì)單胺氧化酶有抑制作用，可減弱去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的氧化代謝，增加其在神經(jīng)末梢的貯存，中藥麻黃所含麻黃堿有擬交感作用，促使這類遞質(zhì)大量釋放，導(dǎo)致血壓升高，嚴(yán)重時(shí)引起高血壓危象甚至腦出血[24]。因此，高血壓病患者服用優(yōu)降寧期間，不宜與中藥麻黃或含麻黃成分的中藥聯(lián)用。酶抑制的另一個(gè)臨床后果是處方藥的肝清除率降低而導(dǎo)致藥物蓄積，對(duì)于治療窗窄和濃度-效應(yīng)變化劇烈的藥物尤需警惕。最近研究表明很多中藥丹參（CYP1A1）、人參（CYP3A2））和部分西藥一樣能抑制體內(nèi)酶的活性[25]，抑制腸道和肝臟對(duì)藥物代謝，使其血藥濃度明顯升高而引起毒性反應(yīng)。

某些藥物的作用時(shí)間和給藥濃度對(duì)代謝酶的調(diào)節(jié)有很大影響，在不同的作用時(shí)間或給藥劑量下，對(duì)肝藥酶有抑制或促進(jìn)的兩種相反的作用[26]。如貫葉金絲桃對(duì)CYP2C19的調(diào)節(jié)具有雙向性，短期作用抑制其活性而長(zhǎng)期服用則產(chǎn)生誘導(dǎo)作用。所以對(duì)其底物伏立康唑等藥物的安全性造成較大的影響[27]。有些藥物對(duì)CYP酶系的調(diào)節(jié)依賴于給藥濃度和作用時(shí)間，在不同的劑量或作用時(shí)間下，對(duì)肝藥酶有促進(jìn)或抑制的雙重作用[28,29]。圣約翰草對(duì)CYP2C19的調(diào)節(jié)具有典型的雙向性，短期作用數(shù)小時(shí)抑制CYP2C19的活性而長(zhǎng)期服用則產(chǎn)生誘導(dǎo)作用[30]，環(huán)孢素與圣約翰草提取物合用時(shí)血藥濃度降低[31]。

4 排泄

頭孢曲松鈉不宜與中藥痰熱清注射液聯(lián)用，因前者主要由腎臟和膽管系統(tǒng)排泄，在腎臟和膽汁中濃度很高，兩藥合用易在膽管、膽囊和腎收集系統(tǒng)形成頭孢曲松鈣沉淀，導(dǎo)致膽結(jié)石、腎結(jié)石等。酮康唑可抑制腸道、腎臟P-gp，與洋地黃類藥物同時(shí)服用，減少后者在腎臟的排泄，升高其血藥濃度；大環(huán)內(nèi)酯類抗生素羅紅霉素、克拉霉素及阿奇霉素與洋地黃類藥物合用時(shí)，均可抑制由P-gp介導(dǎo)的洋地黃類藥物轉(zhuǎn)運(yùn)，減少后者腎臟排泄[34]。某些藥物極性太強(qiáng)而不能在腸內(nèi)重吸收，膽汁排泄是其重要的消除機(jī)制。如梁瑞峰[35]等人選擇維拉帕米、環(huán)孢素A作為P-gp的特異性抑制劑，發(fā)現(xiàn)它們均能競(jìng)爭(zhēng)性抑制P-gp，減少黃連的主要成分小檗堿、藥根堿等的膽汁排泄，使其血藥濃度明顯升高易導(dǎo)致不良反應(yīng)。但對(duì)于洋地黃毒苷、地高辛等肝腸循環(huán)明顯的藥物，其半衰期將會(huì)明顯延長(zhǎng)，若切斷肝腸循環(huán)可明顯加速其排泄。

藥物排泄的主要途徑是腎臟排泄，也可經(jīng)過膽汁等排出，藥物的排泄與藥效作用強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間和毒副反應(yīng)密切相關(guān)。藥物的相互作用使藥物排泄降低而導(dǎo)致藥物及其代謝物蓄積,有可能引起藥物的蓄積中毒。

腎臟排泄主要是腎小球?yàn)V過、腎小管重吸收、腎小管分泌三個(gè)環(huán)節(jié)的綜合作用，該作用受諸多因素影響。尿液的PH值對(duì)藥物的解離有重要影響，許多中藥制劑可酸化或堿化尿液，影響西藥的解離度改變藥物的重吸收率，進(jìn)而引起排泄速率改變。如五味子、山茱萸等常見中藥及其制劑可酸化尿液，減少堿性西藥如氨基糖苷類、紅霉素類重吸收，導(dǎo)致排泄增多，降低療效[32]。孫晨[33]等研究中表明細(xì)辛、番瀉葉等均可明顯抑制轉(zhuǎn)運(yùn)體OAT1、OAT2、OAT3對(duì)對(duì)氨基馬尿酸（PAH）的攝取，使其在腎組織中蓄積增加。故若使用與這些中藥有共同離子轉(zhuǎn)運(yùn)體的藥物如對(duì)氨基馬尿酸、甲氨蝶呤等時(shí)，易使這些藥物的排泄減少而導(dǎo)致不良反應(yīng)。

5 討論

中成藥的成分十分復(fù)雜，目前尚無哪個(gè)中成藥的活性成分得以全部闡明。因此，研究中藥對(duì)西藥的影響似乎困難重重；但是，我們可以將中成藥視作一個(gè)整體，通過分析其對(duì)合用西藥的影響，如在吸收、分布、代謝與排泄方面的改變，對(duì)機(jī)體藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制等進(jìn)行考察。根據(jù)產(chǎn)生配伍禁忌的中西藥組合藥物對(duì)體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程的影響進(jìn)行總結(jié)歸納（見表1），發(fā)現(xiàn)中西藥配伍禁忌主要表現(xiàn)在以下兩個(gè)方面（見圖1）：（1）藥物與藥物間。藥物進(jìn)入機(jī)體后，在ADME過程中，藥物成分間或與體內(nèi)其代謝產(chǎn)物間相互作用產(chǎn)生毒性，或是增加外源性毒性等。（2）藥物與機(jī)體間。藥物受機(jī)體影響，改變機(jī)體生理特性或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及代謝酶系統(tǒng)的活性等，影響各自的ADME過程，導(dǎo)致中西藥配伍增毒或減效的禁忌表征。

表1 常見中西藥聯(lián)用產(chǎn)生的配伍禁忌及其原因

獨(dú)活（含雙香豆素）被保泰松從血漿蛋白中置換出來時(shí)，血藥濃度升高代謝 風(fēng)濕液、風(fēng)濕骨痛酒、虎骨酒等含酒精的藥物分布 獨(dú)活、白芷等含雙香豆素類 保泰松、磺胺藥、阿司匹林、消炎痛、安妥明等血藥濃度升高，增加出血危險(xiǎn)酒精能誘導(dǎo)肝藥酶的活性，使苯巴比妥的代謝速度加快，降低療效。大蒜等含蒜素的藥物 沙奎那韋、利托那韋、替尼泊苷等經(jīng)CYP2C19代謝的藥物 代謝減慢，不良反應(yīng)加重苯巴比妥鈉、利福平、安乃近、華法林和苯妥英鈉等經(jīng)過CYP2E1代謝的藥物 代謝加快，降低療效蒜素能抑制CYP2C19的活性，使沙奎那韋的代謝速度減慢，濃度升高貫葉金絲桃短期作用抑制的CYP2C19活性而長(zhǎng)期服用則產(chǎn)生誘導(dǎo)作用排泄 五味子、山楂、山茱萸等貫葉金絲桃 伏立康唑等過CYP2C19代謝的藥物 療效降低或不良反應(yīng)加重酸性藥物 紅霉素、蘇打片、碳酸氫鈉等堿性藥物 排泄增多，降低療效 五味子能酸化尿液，導(dǎo)致紅霉素排泄增多，血藥濃度降低細(xì)辛、番瀉葉、蜈蚣、苦參等能抑制轉(zhuǎn)運(yùn)體OAT1、OAT2、OAT3的藥物細(xì)辛可明顯抑制轉(zhuǎn)運(yùn)體OAT1、OAT2、OAT3對(duì)氨基馬尿酸（PAH）的攝取黃連等通過P-gp經(jīng)膽汁排泄的藥物對(duì)氨基馬尿酸、甲氨蝶呤、水楊酸鹽等經(jīng)同種轉(zhuǎn)運(yùn)體 排泄增多，降低療效維拉帕米、環(huán)孢素A等競(jìng)爭(zhēng)性抑制P-gp的藥物 排泄增多，降低療效 維拉帕米等能抑制P-gp，減少黃連膽汁排泄，降低療效

中藥成分復(fù)雜，理化性質(zhì)和藥理活性多種多樣，其藥動(dòng)學(xué)行為受西藥影響，也可以與西藥直接發(fā)生相互作用，還能夠通過改變機(jī)體內(nèi)的生理環(huán)境、調(diào)節(jié)藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)及功能，導(dǎo)致藥效和毒副反應(yīng)的改變使得中西藥聯(lián)用存在許多配伍禁忌[36]。因此臨床上中西藥配伍應(yīng)用時(shí)，必須明確所用藥物組合的各種成分在藥代動(dòng)力學(xué)方面相互作用的綜合影響，加強(qiáng)中西藥聯(lián)用在藥物吸收、分布、代謝和排泄等方面的基礎(chǔ)研究，充分考慮藥動(dòng)學(xué)環(huán)節(jié)的相互作用，提高藥物治療的有效性和安全性，減少和避免配伍禁忌的產(chǎn)生。

圖1 中西藥聯(lián)用影響體內(nèi)過程產(chǎn)生配伍禁忌原因與作用過程間關(guān)系