氨甲環(huán)酸在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中的應(yīng)用進(jìn)展

馬國(guó)強(qiáng)

膝關(guān)節(jié)是人體最大、解剖最復(fù)雜、對(duì)運(yùn)動(dòng)功能要求最高的關(guān)節(jié)。但當(dāng)膝關(guān)節(jié)炎或骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)展到終末期時(shí)，膝關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)受限等問(wèn)題將大大影響患者的生活質(zhì)量。全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（total knee arthroplasty，TKA）是在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的基礎(chǔ)上逐漸發(fā)展起來(lái)的，其作為一項(xiàng)矯形手術(shù)，是運(yùn)用工程學(xué)方法模擬人體關(guān)節(jié)，代替受損關(guān)節(jié)，通過(guò)手術(shù)置換假體，能顯著緩解患者的疼痛，改善活動(dòng)障礙、屈曲攣縮及內(nèi)外翻畸形，恢復(fù)機(jī)械軸線，提高患者的生活質(zhì)量。隨著老齡化進(jìn)程的不斷加劇，越來(lái)越多的患者愿意接受全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)。然而，廣泛的軟組織暴露及截骨會(huì)造成大量出血，不僅會(huì)導(dǎo)致患者血紅蛋白降低，出現(xiàn)貧血，影響切口愈合，給循環(huán)系統(tǒng)造成沉重負(fù)擔(dān)；而且較大的軟組織操作及術(shù)后的臥床還會(huì)對(duì)患者凝血機(jī)制造成重要影響，可能造成下肢深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT），出現(xiàn)肺栓塞（pulmonary embolism，PE），嚴(yán)重者危及患者的生命安全［1］。研究表明，初次單側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期失血量高達(dá) 500～2000 ml［2-4］，其中包括了不可忽視的隱形失血，輸血率達(dá) 10%～62%［5，6］。現(xiàn)階段臨床上較多使用氨甲環(huán)酸 （tranexamic acid，TXA）來(lái)控制圍手術(shù)期失血并取得了明顯的效果，但有關(guān)氨甲環(huán)酸的安全性、給藥途徑、給藥劑量以及給藥時(shí)機(jī)等方面仍沒(méi)有確定的臨床規(guī)范，存在較多爭(zhēng)議。該文將近年來(lái)氨甲環(huán)酸在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中相關(guān)研究的進(jìn)展作一綜述。

1 氨甲環(huán)酸的作用

氨甲環(huán)酸化學(xué)名為反-4-氨甲基環(huán)己烷甲酸，分子式為C8H15NO2，分子量為157.21000，廣泛用于預(yù)防出血的抗纖維蛋白溶解（簡(jiǎn)稱：纖溶）。TXA作為止血藥物常常被用在包括創(chuàng)傷、外科手術(shù)、拔牙、鼻衄、遺傳性血管性水腫以及比較嚴(yán)重的月經(jīng)出血等在內(nèi)的很多領(lǐng)域［7］。TXA可抑制纖溶酶的作用，能與纖溶酶和纖溶酶原上的纖維蛋白親和部位的賴氨酸結(jié)合部位（LBS）強(qiáng)烈吸附，阻抑了纖溶酶、纖溶酶原與纖維蛋白結(jié)合，從而強(qiáng)烈地抑制了由纖溶酶所致纖維蛋白分解。并且異?？哼M(jìn)的纖溶酶將會(huì)引起血小板的凝集抑制及凝固因子的分解。輕度的亢進(jìn)首先導(dǎo)致纖維蛋白的分解。因而在一般出血時(shí)，TXA可抑制纖維蛋白分解而起到止血作用。因此，TXA在髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中能夠使關(guān)節(jié)腔內(nèi)形成的血凝塊不被纖溶酶降解，從而減少術(shù)后出血。TXA在TKA中減少出血的作用已得到充分證實(shí)，并且由于其價(jià)格低廉、容易獲得，大大降低了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。Tuttle等［8］給予原發(fā)性全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者局部氨甲環(huán)酸并進(jìn)行成本效益分析。研究顯示，連續(xù)591例患者，311例試驗(yàn)對(duì)象和280例對(duì)照者的輸血率從17.5%降至5.5%，術(shù)后血紅蛋白升高，血紅蛋白降低，但不增加不良事件（均P＜0.001）。在計(jì)算TXA成本之后，僅憑輸血成本每例患者就可以節(jié)省83.73美元。因此TXA能夠降低輸血率，并降低了原發(fā)性髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的成本。

2 氨甲環(huán)酸的給藥途徑

目前TXA的用法大致分為口服、靜脈滴注、局部關(guān)節(jié)腔注射等。其用量及用藥時(shí)間等均有所不同，其效果也不盡相同。Soni等［9］臨床研究比較TKA中靜脈和關(guān)節(jié)內(nèi)TXA治療的有效性，在全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)期間，共有40例患者接受三劑靜脈內(nèi)TXA治療，40例患者使用了關(guān)節(jié)腔內(nèi)TXA治療，比較發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腔內(nèi)TXA治療與三劑量靜脈注射在TKA中減少失血方面同樣有效。Wang等［10］進(jìn)行了系統(tǒng)回顧，對(duì)所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和前瞻性研究評(píng)估了原發(fā)性TKA中局部和靜脈注射TXA的有效性。在確定的328篇論文中，有6項(xiàng)試驗(yàn)符合數(shù)據(jù)析取和meta分析，其中包括679例患者（739膝），發(fā)現(xiàn)在出血量，輸血要求和血栓栓塞并發(fā)癥方面，局部和靜脈內(nèi)給予TXA無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Ahlberg等［11］通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，TXA靜脈輸注后能夠快速分布于關(guān)節(jié)滑液和滑膜組織中，因此不需要采用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的方法。Mohammad等［12］也認(rèn)為靜脈注射TXA能更有效地減少血紅蛋白的丟失并減少輸血率。其對(duì)靜脈給藥、經(jīng)引流管給藥和關(guān)節(jié)內(nèi)給藥3種方式進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3種給藥途徑均可減少血紅蛋白的下降及引流量和輸血量，但靜脈途徑的效果更為明顯，經(jīng)引流管途徑則在減少術(shù)后引流量方面更具優(yōu)勢(shì)。但也有學(xué)者認(rèn)為［13］，靜脈給藥后僅有少量TXA可以到達(dá)目標(biāo)區(qū)域，而大部分積聚于血管外組織長(zhǎng)達(dá)17 h，因此TXA通過(guò)局部給藥可能更具優(yōu)勢(shì)。通過(guò)局部用藥，TXA可以直接作用于用藥部位，增強(qiáng)局部藥物濃度，最大程度地減少靜脈注射TXA可能帶來(lái)的潛在并發(fā)癥。

3 氨甲環(huán)酸的給藥劑量與時(shí)機(jī)

無(wú)論是靜脈給藥還是關(guān)節(jié)腔的局部給藥，TXA都具有良好的止血效果，但是對(duì)于最佳的用法和劑量還處于探索階段，尚無(wú)明確統(tǒng)一的定論。大部分的臨床試驗(yàn)采取的劑量介于10 mg/kg到50 mg/kg之間，或是1 g，最多見(jiàn)的是10 mg/kg到20mg/kg，TXA的劑量越大，止血的效果越強(qiáng)，術(shù)后失血量就越少，輸血率也更低［14］。至于TXA的使用時(shí)機(jī)一般分為術(shù)前（上止血帶前）、術(shù)中及術(shù)后。Maniar等［15］對(duì)初次接受TKA的成年患者進(jìn)行了隨機(jī)、多中心、平行、單盲的臨床試驗(yàn)?；颊叻譃槿M，每組50例：第1組接受1 g局部TXA，第2組接受2 g靜脈注射TXA，第3組（對(duì)照組）接受常規(guī)止血。第1組的總失血量為 1021.57（481.09）ml，第 2組的總失血量為 817.54 （324.82）ml， 第 3組 （對(duì)照組）為1415.72（595.11）ml。TXA組和對(duì)照組之間總失血量的差異具有臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。在探索性分析中，兩組TXA組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.073）。17例患者經(jīng)過(guò)輸血。第3組輸血情況明顯升高（P=0.005）。不良事件組間無(wú)顯著性差異。因此1 g局部TXA和2 g靜脈注射TXA既安全，也比常規(guī)止血更有效，以減少初次TKA后的失血和輸血要求。Wong［16］對(duì)100例患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照雙盲法研究，結(jié)果顯示TXA在關(guān)節(jié)囊切口的局部應(yīng)用能有效減少20%～25%的術(shù)后出血，而其研究還指出1.5 g和3 g的劑量對(duì)于術(shù)后血紅蛋白水平?jīng)]有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Melvin等［17］的研究表明，在開(kāi)始手術(shù)前給予最初劑量的靜脈注射，術(shù)后至少一次靜脈注射劑量。此外，局部TXA劑量＞2 g比低劑量更為有效。并且在全膝關(guān)節(jié)置換的患者中僅有相對(duì)較少的不良反應(yīng)的報(bào)道，迄今沒(méi)有研究表明該患者群體中有癥狀性靜脈血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。劉江俊等［18］對(duì)不同劑量TXA于松止血帶30 min前給予靜脈滴注，結(jié)果單側(cè)全關(guān)節(jié)置換在松止血帶前30 min應(yīng)用TXA不能明顯減少患者置換后的隱性出血，但能夠顯著減少置換后總出血量、顯性出血量及置換后異體血輸血人數(shù)，劑量為1.5 g時(shí)更為有效，并且不會(huì)增加患者置換后血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。

4 氨甲環(huán)酸的有效性與安全性

TXA在減少TKA圍手術(shù)期失血的同時(shí)，由于其具有抗纖溶作用，理論上存在深靜脈血栓形成（DVT）及肺栓塞（PE）的風(fēng)險(xiǎn)，DVT 和 PE 合稱靜脈血栓栓塞癥（VTE）［19］。 其中 DVT是 TKA 最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。血栓脫落引起的PE是未做預(yù)防的關(guān)節(jié)置換術(shù)后早期最常見(jiàn)的死亡原因［20］。因此在研究TXA止血作用的同時(shí)，也需要研究其臨床應(yīng)用中血栓事件的發(fā)生情況。諸多研究結(jié)果顯示TXA在不同給藥途徑中，均能夠降低術(shù)后失血量及輸血率，但并不會(huì)增加術(shù)后深靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。席少華等［21］通過(guò)局部與靜脈滴注氨環(huán)酸證明在全膝關(guān)節(jié)置換過(guò)程中局部應(yīng)用TXA和靜脈應(yīng)用比較能明顯減少置換后出血量、降低輸血量，二者均不增加深靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。Zhang等［22］在數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索了相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，計(jì)算總失血量的平均差（MD），輸血的風(fēng)險(xiǎn)比（RR）以及TXA治療組與安慰劑組的并發(fā)癥發(fā)生率。確定了7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中包括 622例患者（174，男性；448，女性）。所有 7項(xiàng)安慰劑對(duì)照隨機(jī)試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。匯總的結(jié)果顯示TXA在所有治療組中均有積極作用，總出血量顯著降低（MD，-396.42 ml［95%置信區(qū)間（CI），-629.64 至-163.20］；P=.0009）。5.8%（309 例中的 18例）TXA治療的患者需要輸血，而安慰劑治療的患者中有27.2%（313例中有85例）需要輸血，差異也具有顯著性（RR，0.22；95%CI，0.14-0.35；P＜.00001）。各組之間深靜脈血栓形成發(fā)生率（RR，0.83；95%CI，0.35～1.98；P=0.68） 或肺栓塞發(fā)生率（RR，0.54；95%CI，0.10～2.85；P=0.46）。 因此，關(guān)節(jié)內(nèi)使用 TXA可顯著減少總失血量、引流量、血紅蛋白減少量和輸血需求，而不增加深靜脈血栓形成和肺栓塞的發(fā)生率。Shen等［23］在評(píng)估TXA減少接受TKA患者圍手術(shù)期失血的有效性和安全性的研究中收集了2012年5月—2013年5月接受單側(cè)TKA的92例患者，在止血帶松開(kāi)之前15 min隨機(jī)接受含有15 mg/kg TXA的100 mg生理鹽水 （TXA組，n=46）及相同量的生理鹽水（安慰劑組，n=46）。記錄術(shù)中失血量、12 h手術(shù)后引流、隱性失血、總失血量、輸血量、輸血次數(shù)、第1、3和5天的術(shù)后血紅蛋白；D-二聚體、下肢瘀斑數(shù)量、和DVT形成。共有81例患者可用于分析 （TXA組，n=41；安慰劑組，n=40）。TXA組術(shù)后12 h引流，術(shù)后24 h D-二聚體水平，總引流量，隱性失血量，總失血量和術(shù)后瘀血發(fā)生率均低于安慰劑組（P＜0.05）。TXA組術(shù)后3 d的血紅蛋白高于安慰劑組（P＜0.01）。兩組的輸血率和DVT相似（n.s.）。因此TKA術(shù)后15 min靜脈注射15 mg/kg TXA可減少圍手術(shù)期失血量，并且TXA的應(yīng)用與DVT風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)。而Poeran等［24］進(jìn)行的TXA安全性研究的結(jié)果則更為樂(lè)觀。經(jīng)大樣本回顧性分析發(fā)現(xiàn)，使用與未使用TXA的患者中深靜脈血栓形成的發(fā)病率分別為0.6%和0.8%，組間差異顯著。說(shuō)明TXA不僅沒(méi)有增加深靜脈血栓的發(fā)病率，更在一定程度上具有保護(hù)作用。這可能是因?yàn)門XA減少了失血以及血腫的形成，有利于患者盡早開(kāi)始下床活動(dòng)，從而減少了深靜脈血栓的形成［8］。

綜上所述，TXA作為全膝關(guān)節(jié)置換的有效止血藥物，其主要臨床作用包括減少置換后顯性失血和隱形失血，顯性失血主要包括置換術(shù)中出血及置換后引流，隱性失血主要是圍手術(shù)期血液進(jìn)入組織間隙以及殘留在膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)造成的［25］。大量研究表明，TXA不僅能夠避免術(shù)后大量輸血，還能對(duì)抗因止血帶作用帶來(lái)的纖溶系統(tǒng)失衡，并且在減少失血的同時(shí)不會(huì)增加深靜脈血栓及肺栓塞等并發(fā)癥的發(fā)生率。雖然已經(jīng)證實(shí)TXA對(duì)TKA具有顯著的止血效果，但是其給藥途徑與給藥劑量目前尚無(wú)報(bào)道證明具體使用范圍可以使減少出血達(dá)到一個(gè)峰值。對(duì)于靜脈滴注和關(guān)節(jié)腔注射，文獻(xiàn)報(bào)道不一。大部分報(bào)道稱靜脈滴注和局部關(guān)節(jié)腔注射效果無(wú)明顯差別，也有報(bào)道稱靜脈滴注效果更佳，還有報(bào)道稱關(guān)節(jié)腔注射TXA術(shù)后藥物基本不會(huì)入血，對(duì)全身影響較小，也不會(huì)增加形成下肢靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)。不僅給藥途徑與劑量沒(méi)有確切定論，其適用人群亦無(wú)明確指征，這就給臨床用藥帶了來(lái)極大的不便與困難，這都需要將來(lái)更加深入的實(shí)驗(yàn)和臨床研究。