β-葡聚糖研究進(jìn)展及其在健康產(chǎn)業(yè)中的開(kāi)發(fā)潛能

金毅明，李平利，趙雅萍，張 舒，王鳳山*

（1. 山東大學(xué) 藥學(xué)院 生化與生物技術(shù)藥物研究所，山東 濟(jì)南 250012；2. 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院/臨床藥理研究所，山東 濟(jì)南 250012）

20世紀(jì)60年代，β-葡聚糖因其優(yōu)良理化性質(zhì)被嘗試開(kāi)發(fā)為塑性劑、增稠劑等添加劑而應(yīng)用于食品、化妝品工業(yè)中[1]。后來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，β-葡聚糖來(lái)源十分廣泛，可從海藻、小麥、燕麥、產(chǎn)堿桿菌、酵母等多種天然來(lái)源的植物和微生物中獲得[2]。在結(jié)構(gòu)方面，植物來(lái)源的β-葡聚糖主要為葡萄糖以1-3和1-4糖苷鍵連接構(gòu)成，而微生物來(lái)源的β-葡聚糖常以1-3糖苷鍵連接構(gòu)成，也有以1-6糖苷鍵連接的，分子量通常分布于約103kDa ～105kDa。之后研究報(bào)道，β-葡聚糖有多種生物學(xué)活性，如免疫調(diào)節(jié)[3-4]、抗腫瘤[5]、抗菌[6]、抗氧化[7]、抗衰老[8]、防輻射[9]、抗炎[10]、降血糖[11]和降血脂[12]等。其中，β-葡聚糖在免疫學(xué)及抗腫瘤方面的活性報(bào)道較早，研究也較深入；其他活性主要在2000年后被報(bào)道。近年，關(guān)于β-葡聚糖活性、應(yīng)用等方面的研究有逐年遞增的趨勢(shì)，研究涉及醫(yī)藥、保健食品、化妝品等多個(gè)與人類(lèi)健康相關(guān)的領(lǐng)域，可為β-葡聚糖作為健康產(chǎn)品的深入開(kāi)發(fā)提供思路與依據(jù)。本文查閱了近年有關(guān)β-葡聚糖活性研究的文獻(xiàn)，按照醫(yī)藥、功能性食品、食品添加劑、化妝品添加劑及飼料添加劑等5個(gè)產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域?qū)Ζ?葡聚糖生物學(xué)活性或功能研究進(jìn)展及開(kāi)發(fā)潛能進(jìn)行綜述。

1 藥物相關(guān)活性研究與開(kāi)發(fā)潛能

1.1 腫瘤治療

β-葡聚糖作為一種天然的免疫活性物質(zhì)，廣泛用于腫瘤免疫治療的研究中[13]，發(fā)現(xiàn)其可在3個(gè)方面發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)：一是在與單克隆抗體聯(lián)合給藥時(shí)，通過(guò)結(jié)合中性粒細(xì)胞的補(bǔ)體受體CR3，使CR3識(shí)別并結(jié)合腫瘤表面的iC3b，啟動(dòng)CR3依賴(lài)的細(xì)胞毒性反應(yīng)，殺滅腫瘤細(xì)胞[14]；二是可作為疫苗佐劑，增強(qiáng)腫瘤疫苗的免疫效果而抑制腫瘤生長(zhǎng)；三是通過(guò)活化腫瘤微環(huán)境中被腫瘤抑制的樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞等，達(dá)到抗腫瘤效果[15-16]。近期有文獻(xiàn)報(bào)道了β-葡聚糖抗腫瘤的新機(jī)制，即β-葡聚糖能上調(diào)腫瘤小鼠抑癌基因p53表達(dá)，同時(shí)下調(diào)腫瘤組織中抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)[17-18]，為β-葡聚糖抗腫瘤研究提供了新方向。

1.2 疫苗佐劑

在疫苗設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)中，佐劑是不可或缺的為增強(qiáng)疫苗免疫原性而添加的免疫刺激物。β-葡聚糖作為天然來(lái)源的免疫刺激物可被樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等免疫細(xì)胞中較多受體識(shí)別和結(jié)合，如dectin-1、CR3、CD5等，然后激活免疫系統(tǒng)，促進(jìn)免疫細(xì)胞增殖分化、細(xì)胞因子分泌，并提高抗原特異性抗體水平[19-20]?；谶@些受體介導(dǎo)的免疫活化作用，β-葡聚糖可提高免疫系統(tǒng)對(duì)疫苗抗原的敏感性，促進(jìn)產(chǎn)生疫苗抗原特異性抗體[21]。繼大量有關(guān)β-葡聚糖免疫刺激機(jī)制的研究后，近年研究主要集中在保持β-葡聚糖免疫刺激活性同時(shí)，開(kāi)發(fā)疫苗載體而達(dá)到雙功能佐劑的效果[22]。如Baert等[23]研究了β-葡聚糖微粒包載重組亞單位疫苗后的佐劑性質(zhì)發(fā)現(xiàn)，β-葡聚糖微粒在保持高包載率的同時(shí)，免疫刺激活性未降低。熒光染色表明，包載疫苗的β-葡聚糖微?？山柚荏w識(shí)別作用靶向富集在腸黏膜的免疫細(xì)胞中[24]。

1.3 深部真菌感染診斷

惡性腫瘤、獲得性免疫缺陷病導(dǎo)致深部真菌感染患者數(shù)量明顯增多，同時(shí)由于腫瘤化療藥物和免疫抑制劑及創(chuàng)傷性檢查手段廣泛使用，使院內(nèi)感染中深部真菌感染率急劇上升，成為了目前院內(nèi)感染的主要因素和患者死亡的重要原因之一[25]。深部真菌感染在臨床上缺乏特異性表現(xiàn)，且發(fā)病快、病死率高。傳統(tǒng)的真菌診斷方法為培養(yǎng)法，其耗時(shí)長(zhǎng)、檢出率低，對(duì)于急需早期確診的患者已不能滿足臨床需求，因此，迫切需開(kāi)發(fā)快速可靠的檢測(cè)方法[26]。β-葡聚糖在真菌細(xì)胞壁的組成成分中占50 %以上，且不會(huì)因?yàn)檎婢N屬改變產(chǎn)生明顯差異。深部真菌感染后部分真菌會(huì)被吞噬、消化而釋放大量的β-葡聚糖進(jìn)入血液、腦脊液中，濃度明顯高于淺表真菌感染后的β-葡聚糖血漿濃度，故有作為診斷方法的潛能。β-葡聚糖檢測(cè)還可提高侵襲性真菌病早期診斷的效率，為觀察治療贏得寶貴的時(shí)間，且還能動(dòng)態(tài)連續(xù)檢測(cè)，了解抗真菌藥物的療效及患者的病情變化。焦莉莉等[27]和勞慶祿等[28]分別報(bào)道了β-葡聚糖檢測(cè)手段在早產(chǎn)兒和老年人真菌感染中的臨床應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)β-葡聚糖檢測(cè)有高靈敏性、特異性特點(diǎn)，且在治療和非治療組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，有開(kāi)發(fā)深部真菌感染診斷方法和診斷試劑的潛能。

2 功能性食品相關(guān)活性研究與開(kāi)發(fā)潛能

2.1 降血糖

β-葡聚糖有降血糖作用，但機(jī)制不明確，推測(cè)機(jī)制主要有：β-葡聚糖可修復(fù)受損胰島B細(xì)胞，達(dá)到降血糖作用；β-葡聚糖降低了機(jī)體對(duì)外源性葡萄糖的吸收，減少血糖升高[29]。趙范等[30]用糖尿病模型小鼠驗(yàn)證了β-葡聚糖的降血糖和抗氧化作用，首先用四氧嘧啶建立糖尿病小鼠模型，然后分組并連續(xù)28 d灌胃給予不同劑量β-葡聚糖和陽(yáng)性對(duì)照藥阿卡波糖。結(jié)果表明，β-葡聚糖能明顯減少糖尿病小鼠攝食飲水量并減緩體重增加，同時(shí)使糖尿病小鼠血糖值降低25.39 %（與阿卡波糖效果接近），但對(duì)健康小鼠的體重、飲水量、攝食量、血糖值和糖耐量無(wú)明顯影響?？寡趸矫娼Y(jié)果表明，β-葡聚糖可提高糖尿病小鼠體內(nèi)超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）活性，降低體內(nèi)丙二醛（MDA）含量，有明顯的抗氧化活性。劉燦等[31]發(fā)現(xiàn)β-葡聚糖除了能降低糖尿病大鼠血糖水平，還能通過(guò)促進(jìn)糖尿病大鼠緊密連接蛋白分泌、降低β-防御素-2分泌、減少大腸桿菌數(shù)量上升幅度和增加雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量上升幅度，保護(hù)糖尿病大鼠腸黏膜完整性。

2.2 降血脂

Wang等[32]研究表明，高分子量β-葡聚糖可降低高膽固醇血癥患者血液中膽固醇和低密度脂蛋白，并發(fā)現(xiàn)CYP7A1基因與β-葡聚糖降血脂作用有一定的相關(guān)性。Kusmiati等[12]研究表明，β-葡聚糖給藥14 d后可使高血脂模型大鼠血漿和肝臟總膽固醇含量分別降低32.79 %和33.71 %。杜杰[33]報(bào)道了燕麥β-葡聚糖可降低高血脂倉(cāng)鼠的血液膽固醇含量，并發(fā)現(xiàn)其機(jī)制是通過(guò)降低膽固醇合成限速酶CYP51、膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)酶ABCG5等表達(dá)而降低膽固醇含量。

2.3 調(diào)節(jié)認(rèn)知

Haider等[34]研究表明，β-葡聚糖可與乙酰膽堿酯酶上Ser203等重要氨基酸殘基形成氫鍵，抑制對(duì)乙酰膽堿的水解活性，減少中樞乙酰膽堿水解，從而達(dá)到調(diào)節(jié)認(rèn)知的作用，并用水迷宮實(shí)驗(yàn)證實(shí)了β-葡聚糖能增強(qiáng)認(rèn)知缺陷大鼠的認(rèn)知能力。

3 食品添加劑相關(guān)功能研究與開(kāi)發(fā)潛能

食品產(chǎn)業(yè)屬于健康產(chǎn)業(yè)中的人類(lèi)健康相關(guān)產(chǎn)業(yè)板塊，其中食品添加劑產(chǎn)業(yè)是食品產(chǎn)業(yè)的支撐和衡量其發(fā)展水平的標(biāo)志[35]。β-葡聚糖有適用于食品加工的特性，如高黏度、高持水性、乳化穩(wěn)定性等，用作填充劑、增稠劑、持水劑、黏結(jié)劑及乳化穩(wěn)定劑，能有效改善食品質(zhì)構(gòu)特性。目前β-葡聚糖在食品加工方面研究重點(diǎn)是發(fā)掘新用途并明確其營(yíng)養(yǎng)保健功效。莊海寧等[36]研究了在面包制作中添加β-葡聚糖對(duì)面包品質(zhì)和淀粉消化的影響，發(fā)現(xiàn)在制作中分別添加猴頭菇和香菇β-葡聚糖均能在不明顯影響面包色澤的情況下增加面包比容，改善面包硬度、膠著性、咀嚼性，使面包內(nèi)部結(jié)構(gòu)細(xì)膩、質(zhì)地柔軟，且能在儲(chǔ)藏期間有效延緩面包老化和硬度增加。研究還發(fā)現(xiàn)，含β-葡聚糖的面包制作后在體外用復(fù)合酶液模擬體內(nèi)環(huán)境消化時(shí)，β-葡聚糖能以其高吸水性降低面包中淀粉的糊化、消化和葡萄糖釋放速率，這為開(kāi)發(fā)含β-葡聚糖的低血糖生成指數(shù)食品提供了依據(jù)[37-38]。此外，β-葡聚糖在烘焙中可使面包蓬松，增加面團(tuán)筋度和黏度，可為酸奶中乳酸菌發(fā)酵提供能量，在肉質(zhì)食品中可發(fā)揮持水持油特性而保持食品口感，這些性質(zhì)均使β-葡聚糖在食品產(chǎn)業(yè)中有開(kāi)發(fā)價(jià)值[39-41]。

4 化妝品添加劑相關(guān)功能研究與開(kāi)發(fā)潛能

當(dāng)前，美容化妝品的研發(fā)趨勢(shì)是開(kāi)發(fā)天然來(lái)源原料，因此基于β-葡聚糖的化妝品研發(fā)和美容機(jī)制研究在不斷增加[42]。在日本和法國(guó)，β-葡聚糖憑借其卓越的生物活性已被用于護(hù)膚化妝用品，美國(guó)和歐盟也已批準(zhǔn)β-葡聚糖添加于促進(jìn)傷口愈合和燒傷治療的產(chǎn)品。曾經(jīng)有觀點(diǎn)認(rèn)為β-葡聚糖是大分子聚合物，無(wú)法被皮膚吸收，但現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)β-葡聚糖可通過(guò)細(xì)胞間脂質(zhì)矩陣進(jìn)入皮膚[43]，進(jìn)入皮膚后β-葡聚糖結(jié)合并激活皮膚內(nèi)的朗格罕氏細(xì)胞，活化后的朗格罕氏細(xì)胞會(huì)促進(jìn)細(xì)胞因子（如IL-1、IL-6、GM-CSF）、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和血管生成因子（AF）的產(chǎn)生[44]。其中，血管生成因子可促進(jìn)疤痕愈合和皮膚再生，表皮生長(zhǎng)因子可增加衰老和皺紋皮膚膠原蛋白和彈性蛋白產(chǎn)生，同時(shí)促進(jìn)纖維細(xì)胞增殖，從而修復(fù)皮膚減少細(xì)紋。張琪等[45]研究表明，β-葡聚糖有很強(qiáng)的保濕性，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其1 h內(nèi)即時(shí)鎖水保濕功能甚至優(yōu)于甘油。此外，因?yàn)棣?葡聚糖有顯著的抗炎、抗過(guò)敏活性，能減少膚過(guò)敏和炎癥，所以其在化妝品產(chǎn)業(yè)中具有巨大的開(kāi)發(fā)潛能。

5 飼料添加劑相關(guān)功能研究與開(kāi)發(fā)潛能

長(zhǎng)期以來(lái)，養(yǎng)殖業(yè)中一直用抗生素降低動(dòng)物的患病率和死亡率，而抗生素的長(zhǎng)期使用對(duì)環(huán)境、微生物平衡和人類(lèi)健康有嚴(yán)重的不良影響，不僅增加病原微生物的耐藥性，還會(huì)破壞物種平衡。因此，開(kāi)發(fā)替代性的免疫增強(qiáng)劑成為該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[46-47]。β-葡聚糖作為病原相關(guān)模式分子（PAMP），可被免疫細(xì)胞上的模式識(shí)別受體（PRR）識(shí)別而增強(qiáng)抗感染免疫應(yīng)答，同時(shí)還能促進(jìn)腸道有益菌群生長(zhǎng)，因此在養(yǎng)殖業(yè)中有一定的研究開(kāi)發(fā)潛力[48]。Do等[49]研究了飼料中添加β-葡聚糖對(duì)鯧魚(yú)生長(zhǎng)和存活率的影響，發(fā)現(xiàn)β-葡聚糖飼喂的鯧魚(yú)生長(zhǎng)比對(duì)照組快，生存率得到了顯著的提高，且能減少腸道弧菌數(shù)量、增加血液中紅細(xì)胞和白細(xì)胞數(shù)量。Ghaedi等[50]研究了β-葡聚糖對(duì)虹鱒魚(yú)和虹鱒魚(yú)魚(yú)苗免疫力和抗感染能力的影響，發(fā)現(xiàn)β-葡聚糖能提高虹鱒魚(yú)和虹鱒魚(yú)魚(yú)苗血液中白細(xì)胞數(shù)量和補(bǔ)體活性，并明顯降低耶爾森菌Yersinia ruckeri感染后的死亡率。曲昆鵬等[51]研究了含β-葡聚糖飼料對(duì)肉雞生長(zhǎng)、免疫和腸道菌群的影響，發(fā)現(xiàn)β-葡聚糖試驗(yàn)飼料能顯著增加肉雞盲腸內(nèi)乳酸菌數(shù)量，降低空腸和回腸內(nèi)沙門(mén)菌數(shù)量并提高血清IgG含量，證實(shí)了β-葡聚糖在養(yǎng)殖產(chǎn)業(yè)中的開(kāi)發(fā)價(jià)值。不只在家禽和水產(chǎn)養(yǎng)殖產(chǎn)業(yè)中，近年來(lái)β-葡聚糖在家畜養(yǎng)殖中的應(yīng)用亦有研究報(bào)道[52]。

6 總結(jié)

因?yàn)棣?葡聚糖具備抗菌、抗輻射、降血糖、降血脂、免疫調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)活性，所以其在醫(yī)藥、功能性食品、食品添加劑、化妝品添加劑、飼料添加劑等健康產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域中有巨大的開(kāi)發(fā)潛能，同時(shí)β-葡聚糖來(lái)源豐富且不同來(lái)源的β-葡聚糖結(jié)構(gòu)與分子量存在差異，使β-葡聚糖相關(guān)產(chǎn)品在后期專(zhuān)利申報(bào)中較其他生物大分子有一定優(yōu)勢(shì)。近年，對(duì)于β-葡聚糖活性的研究主要集中在抗腫瘤新機(jī)制、受體靶向給藥系統(tǒng)開(kāi)發(fā)、真菌感染診斷、降血脂和降血糖機(jī)制研究，在作為食品添加劑、化妝品添加劑和飼料添加劑應(yīng)用研究也較多，但目前對(duì)于β-葡聚糖各種生物學(xué)活性機(jī)制的研究還不夠透徹，對(duì)于其結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系的研究也還不夠，未來(lái)的研究如果能解決這些問(wèn)題，那β-葡聚糖在健康產(chǎn)業(yè)中應(yīng)用潛能將會(huì)得到進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)。