阿司匹林抵抗及應(yīng)對(duì)措施

(臨沂市蘭山區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局，山東 臨沂 276002)

隨著人們生活水平的逐步提高和改善，腦血管疾病的發(fā)生率、致殘率、死亡率也逐漸增高。阿司匹林作為腦血管疾病二級(jí)預(yù)防的抗血小板藥物，其地位也逐步受到重視。但部分患者存在阿司匹林抵抗(Aspirin resistance，AR)，這將導(dǎo)致腦血管疾病復(fù)發(fā)率提高并引起其他血管疾病。本綜述在明確AR定義、發(fā)病機(jī)制的前提下，尋到應(yīng)對(duì)AR的對(duì)策。

1 現(xiàn)狀

到目前為止，沒有一個(gè)被大家普遍接受的關(guān)于AR的定義，在排除患者服藥不依從性和藥物間相互作用后，將AR分為兩種類型：臨床AR和實(shí)驗(yàn)室AR。臨床AR即服用阿司匹林(Aspirin， ASA)后，仍然發(fā)生血栓栓塞時(shí)間，是一種回顧性診斷。實(shí)驗(yàn)室AR被一些學(xué)者定義為ASA不能抑制血栓素A2的生成或ASA不能抑制依賴血栓素導(dǎo)致的血小板聚集。然而實(shí)驗(yàn)室AR的測(cè)量結(jié)果并不能作為診斷臨床AR的一項(xiàng)理想指標(biāo)，因?yàn)閷?shí)驗(yàn)室AR與臨床AR之間的關(guān)系并不明確。

2 影響因素

研究表明，AR總結(jié)為4個(gè)不能夠：①服用ASA不能預(yù)防血栓栓塞事件的發(fā)生；②不能使出血時(shí)間延長(zhǎng)；③不能阻止血栓素的生成；④在體內(nèi)或體外不能防止血小板聚集。因?yàn)檠ㄋㄈl(fā)病原因的復(fù)雜性，在臨床中即使病人規(guī)則服用ASA后，ASA也抑制血栓素A2的產(chǎn)生，但仍然發(fā)生血栓栓塞性疾病，這種情況可稱為ASA治療失敗，而不是AR。有的實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，有部分病人在起初服藥時(shí)為阿司匹林敏感，隨著時(shí)間的推移，服用同等劑量的ASA也發(fā)展為AR[1]。

2.1AR判定標(biāo)準(zhǔn) ①10 uM ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率>50%；②1mmol/lAA誘導(dǎo)的血小板聚集率>20%；③2 μg/ml 膠原誘導(dǎo)的血小板聚集≥70%。

2.2流行情況 隨著人類生活水平的提高，在發(fā)達(dá)國(guó)家心腦血管疾病的發(fā)病率很高，在發(fā)展中國(guó)家也處于逐步上升的階段。因此，有很大一部分人受害于AR。用PFA-100測(cè)驗(yàn)40%外周動(dòng)脈血管疾病的患者對(duì)ASA不起反應(yīng)，37%的腦血管疾病病人為AR[2]。在中國(guó)中風(fēng)病人中做研究，20.4%為AR，4.4%為阿司匹林半抵抗，75.2%為阿司匹林敏感。在AR和半抵抗的病人中，中風(fēng)的復(fù)發(fā)率以及心肌梗死和血管事件的死亡率都明顯高于阿司匹林敏感者。Campbell等報(bào)告，AR患者中心肌梗死的發(fā)病率為敏感者的2倍，心血管疾病死亡率為敏感者的3～5倍。Grotemeyer 等報(bào)告，AR患者中缺血性血管事件的發(fā)生率為敏感者的10倍。在腎臟性疾病的晚期階段，AR的發(fā)生率為43.58%[3]。

2.3劑量 雖然最近有研究表明每天30 mg的阿司匹林，服藥1周后，體內(nèi)阿司匹林的積累量完全可以使COX失活[4-5]。也有的研究，經(jīng)meta分析推斷，每天75～325 mg的ASA服用，可以降低35%非致死性心肌梗死和降低18%的血管性疾病的發(fā)生率。但目前認(rèn)為每天75～150 mg劑量的阿司匹林可以獲得最好的藥效且把副作用降到最低，存在AR患者可以適當(dāng)提高ASA的劑量每天100～300 mg。由于ASA的副作用有劑量依賴性，所以并不是ASA服用的劑量越高越好。ASA的代謝主要依靠肝和腸。

在不同病人之間，阿司匹林的藥效受多種因素的影響，如每個(gè)人的肝功能和代謝率不同導(dǎo)致ASA的生物利用率不同，由基因決定的每個(gè)人的血小板功能、酶功能都不一樣，所以相同劑量的ASA，在不同個(gè)體之間發(fā)揮作用的劑量并不相同，所以建議對(duì)病人進(jìn)行初步檢查以后，進(jìn)行個(gè)體化給藥[6]。

3 對(duì)阿司匹林無反應(yīng)的原因

3.1患者服藥依從性 對(duì)患者來說藥物治療的成敗不僅在于醫(yī)師診斷疾病的正確性，還在于患者是否嚴(yán)格遵守醫(yī)師指示，提高患者對(duì)藥物治療的依從性是保證臨床用藥安全、有效的重要問題之一。

3.2攝入藥量不足、服藥類型不同和個(gè)體之間的差異 年齡在63歲以上者、患有腦血管疾病的病人和婦女對(duì)相同劑量阿司匹林的反應(yīng)性和藥效方面明顯不如其他人群。對(duì)這類人群應(yīng)該加大阿司匹林的用量。在抑制血小板功能上，腸溶性ASA的效果不如普通ASA，因?yàn)槟c溶性ASA的吸收處于高pH環(huán)境，會(huì)降低ASA的生物利用率和ASA的吸收。吸煙、高脂血癥、體內(nèi)高低密度脂蛋白人群和糖尿病患者可引起血小板聚集和血栓形成，從而提高AR的發(fā)生率[7-8]。

3.3藥物之間的相互作用 ASA和NSAID類藥物(如布洛芬)共同服用時(shí)會(huì)降低ASA的作用[9]。因?yàn)锳SA和NSAID在體內(nèi)發(fā)揮作用的結(jié)合位點(diǎn)都是位于COX核心的狹窄疏水通道，當(dāng)它們共同服用時(shí)，其作用會(huì)產(chǎn)生相互抑制。在服用他汀類藥物、NSAIDs、質(zhì)子泵抑制劑的患者中AR的比例較高[10-11]。

3.4服藥時(shí)間 運(yùn)動(dòng)之后或精神高度緊張之后體內(nèi)兒茶酚胺增加，即使在此時(shí)服用ASA，激活的血小板也會(huì)聚集，因?yàn)閮翰璺影吠ㄟ^刺激血小板的腎上腺素和多巴胺受體，潛在地影響激動(dòng)劑的作用，引起血小板的聚集。

3.5COX-2的增多 炎癥性疾病如動(dòng)脈粥樣硬化可以通過刺激人類血管內(nèi)皮細(xì)胞增加COX-2的表達(dá)，而COX-2的過量表達(dá)引起血小板的聚集，從而產(chǎn)生抵抗ASA的作用。手術(shù)過程中、創(chuàng)傷后、糖尿病、患有骨髓增殖性疾病的過程中，血小板中含有沒有被乙?；腃OX的比例增加，導(dǎo)致即使在服用ASA治療的過程中血小板合成血栓的比例增加。

3.6基因多態(tài)性 ①COX-1的基因多態(tài)性：在近期的研究中，COX-1中基因的變異導(dǎo)致ASA不能夠乙酰化COX酶，同時(shí)可以調(diào)劑花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集和血栓素的產(chǎn)生，COX-1 A842-G的基因多態(tài)性可以影響COX-1酶的表達(dá)及其生物化學(xué)功能[12]；②血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體亞型的基因多態(tài)性；③5-二磷酸腺苷受體P2Y1的基因多態(tài)性：P2Y1受體基因C893T和A1622G多態(tài)性能夠改變ADP的信號(hào)功能，可以導(dǎo)致AR的發(fā)生；④GPⅠa/Ⅱa的基因多態(tài)性：GPⅠa/Ⅱb的多態(tài)性被認(rèn)為可能改變血小板膠原的反應(yīng)性，并且提高血小板的聚集能力；⑤細(xì)胞色素P450酶的基因多態(tài)性：實(shí)驗(yàn)研究表明，這些基因多態(tài)性的表達(dá)可以降低激活血小板聚集的閾值，但是對(duì)基因多態(tài)性的研究也是非常有限的，所以并不能完全明確AR發(fā)生的確切機(jī)制。

3.7紅細(xì)胞增多引起血小板的聚集 紅細(xì)胞內(nèi)含有5-羥色胺、血栓球蛋白、ADP，而這些物質(zhì)對(duì)ASA的作用并不敏感，因此，它們的釋放可以引起血小板的聚集。紅細(xì)胞可以逃脫ASA的作用并引起血小板反應(yīng)[13]。

4 AR的應(yīng)對(duì)措施

4.1按劑量服藥 首先，評(píng)估病人是否按時(shí)按劑量服用藥物，如果沒有按原劑量在規(guī)定時(shí)間繼續(xù)服藥則需要進(jìn)行糾正。

4.2避開藥物的相互作用 詢問病人在服用ASA期間，有無服用其他藥物，避開藥物之間的相互作用。

4.3調(diào)整劑量 服藥一段時(shí)間后，要根據(jù)病人的情況重新判定應(yīng)給予ASA的劑量，因?yàn)椴∪藢?duì)ASA的反應(yīng)敏感性會(huì)隨著服藥時(shí)間的延長(zhǎng)而發(fā)生變化。應(yīng)根據(jù)情況，增加ASA的服用劑量。

4.4聯(lián)合用藥

4.4.1ASA和ADP受體拮抗劑聯(lián)合服用 在急性缺血性腦中風(fēng)后，由持續(xù)升高的ADP誘導(dǎo)的血小板聚集增加，僅用ASA抑制血小板的聚集效果并不明顯。氯吡格雷、替卡格雷、普拉格雷是ADP受體阻斷劑，因此ASA和ADP受體阻斷劑聯(lián)合使用可以有效降低急性中風(fēng)后ADP誘導(dǎo)的血小板聚集[14]。

4.4.2ASA和西洛他唑聯(lián)合服用 西洛他唑是一種磷酸二酯酶抑制劑，通過抑制CAMP向5-AMP的轉(zhuǎn)換而增加CAMP的濃度，最終抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa活性，而糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的激活是血小板聚集中最重要的過程，所以西洛他唑和ASA通過完全不同的途徑抑制血小板的聚集。

4.4.3ASA和血栓塞A2受體阻斷劑聯(lián)合使用 最近有研究表明，在小鼠實(shí)驗(yàn)中ASA和血栓塞A2受體阻斷劑聯(lián)合使用可以有效阻止血小板的聚集。因?yàn)锳SA僅僅能夠抑制由血小板產(chǎn)生的血栓塞A2，而對(duì)來源于巨噬細(xì)胞起源的血栓塞A2沒有任何效果，而血栓塞A2受體阻斷劑可以發(fā)揮這一作用。這為臨床治療提供了新的思路[15]。

AR的機(jī)制并沒有研究清楚，對(duì)于AR的診斷也沒有確切的標(biāo)準(zhǔn)。所以，仍然需要進(jìn)一步明確AR的機(jī)制，明確基因多態(tài)性對(duì)其的影響，確定實(shí)驗(yàn)室AR和臨床AR之間的關(guān)系。筆者也需要對(duì)藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)做進(jìn)一步的研究，制定個(gè)性化治療方案，根據(jù)病人不同的身體狀況，對(duì)不同病人使用最恰當(dāng)?shù)乃幬飫┝亢妥詈线m的聯(lián)合用藥方案，達(dá)到最好的治療效果。

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