CHCHD2、TMEM230基因與帕金森氏病關(guān)系的研究進(jìn)展

王 芳 楊興隆,2 任 惠

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年神經(jīng)內(nèi)科，云南 昆明 650032；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610041)

CHCHD2、TMEM230基因與帕金森氏病關(guān)系的研究進(jìn)展

王 芳1楊興隆1,2任 惠1

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年神經(jīng)內(nèi)科，云南 昆明 650032；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610041)

帕金森氏病；CHCHD2；TMEM230；突變；囊泡轉(zhuǎn)運復(fù)合體

帕金森氏病(PD)是一種發(fā)病率僅次于阿爾茨海默癥的神經(jīng)退變疾病。在中國最近一項流行病學(xué)研究中報道了PD的發(fā)病率在大于60歲的患者中達(dá)到了1.7%。PD給患者和社會造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。然而目前的機(jī)制仍不清楚，并且治療手段有限。在過去的20年里隨著基因測序技術(shù)的發(fā)展，與PD相關(guān)的家族性及散發(fā)性的致病基因相繼被大家認(rèn)識。這些基因的發(fā)現(xiàn)也為PD發(fā)病機(jī)制的研究以及藥物的開發(fā)提供了理論基礎(chǔ)。但是目前發(fā)現(xiàn)的基因僅能揭示部分患者的發(fā)病，因此更多的與PD相關(guān)的基因有待進(jìn)一步的明確。最近研究者[1-2]發(fā)現(xiàn)了兩個新的基因CHCHD2、TMEM230與PD相關(guān)，現(xiàn)對這兩個基因與PD的關(guān)系研究進(jìn)展進(jìn)行詳細(xì)地綜述。

1.1CHCHD2與家族性PD的關(guān)系

Funayama等[1]通過二代測序的方法在一個常染色體顯性遺傳、晚發(fā)性的日本PD家系中發(fā)現(xiàn)了該家系的先證者攜帶CHCHD2基因的 c.182C>T(p.Thr61Ile)雜合突變，進(jìn)一步通過一代測序發(fā)現(xiàn)該家系的其他8例PD患者攜帶該突變，而5例正常的家系成員未攜帶該突變。同時，F(xiàn)unayama等在日本的340例家族性PD的先證者中發(fā)現(xiàn)了其它的2個突變可能和PD相關(guān)：p.Arg145Gln和300+5G>A。隨后Shi等[3]在中國的一個常染色體顯性遺傳的家系中分離出了CHCHD2基因的Thr61Ile雜合突變。同時針對該家系的三個成員(先證者、ET患者、未患病者)進(jìn)行了進(jìn)一步的影像學(xué)研究：PET掃描發(fā)現(xiàn)先證者的殼核和尾狀核多巴胺轉(zhuǎn)運體(DAT)特異性的放射比值明顯的下降，符合經(jīng)典PD的顯像特征；在ET患者雙側(cè)殼核[11C]-CFT的攝取率對稱的降低；在正常的家系成員中并沒有發(fā)現(xiàn)DAT的異常。在以高加索人群為基礎(chǔ)的研究中發(fā)現(xiàn)CHCHD2基因的p.Ala32Thr、p.Pro34Leu和p.Ile80Val突變可能和家族性的PD相關(guān)。然而在我們之前的一項研究[4]以及另一項來自中國中部的一項研究中[5]，并未發(fā)現(xiàn)家族性PD的患者攜帶CHCHD2突變。 因此CHCHD2可能是PD患者的一個較為罕見的致病基因。攜帶CHCHD2基因突變的患者主要表現(xiàn)為多巴反應(yīng)的典型的帕金森癥。有趣的是在Funayama等的研究中有3例攜帶Thr61Ile突變的患者(年齡分別為55歲，56歲以及35歲)并未發(fā)病。而目前發(fā)現(xiàn)攜帶Thr61Ile突變的患者發(fā)病年齡從10歲到67歲不等，因此這3例患者需要進(jìn)一步的隨訪以明確最終是否會進(jìn)展為PD。此外，仍需更多的關(guān)于Thr61Ile突變功能方面的研究來進(jìn)一步確認(rèn)CHCHD2基因在PD發(fā)病機(jī)制中的作用。

1.2CHCHD2與散發(fā)性PD的關(guān)系

目前通過全基因組研究以及候選基因研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)眾多的基因位點和散發(fā)性PD的發(fā)病風(fēng)險相關(guān)。很多散發(fā)性PD風(fēng)險位點的發(fā)現(xiàn)來自于對家族性PD相關(guān)基因的研究。例如SNCA、LRRK2基因等不但和家族性的PD相關(guān)，它們的一些多肽位點也增加了散發(fā)性PD的風(fēng)險。Funayama等除了對家族性PD患者進(jìn)行研究外，還對CHCHD2與散發(fā)性PD患者發(fā)病風(fēng)險之間進(jìn)行了關(guān)聯(lián)研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)CHCHD2基因的單核苷酸多態(tài)性rs10043和rs142444896(Pro2Leu)分別增加了日本人群散發(fā)性PD的發(fā)病風(fēng)險2.51和4.96倍[1]。隨后一項新加坡[6]的研究也發(fā)現(xiàn)了Pro2Leu增加了新加坡漢族人群PD的發(fā)病風(fēng)險。在中國，Shi等人[3]的研究發(fā)現(xiàn) Pro2Leu增加了中國漢族人群PD的發(fā)病風(fēng)險。雖然Fan等[7]的研究(來自臺灣的漢族人群)、我們的研究[8](共納入西南地區(qū)漢族554例散發(fā)PD患者以及694例健康對照組)、以及Li等[9]的研究(共納入西南地區(qū)漢族1027例散發(fā)性PD患者以及1095例健康對照組)均未能發(fā)現(xiàn)Pro2Leu增加了臺灣以及中國西南地區(qū)中國漢族人群的PD發(fā)病風(fēng)險，但是通過Meta分析發(fā)現(xiàn)Pro2Leu增加了亞洲人群PD的發(fā)病風(fēng)險。因此，Pro2Leu與散發(fā)性PD的關(guān)系仍需要多中心大樣本的研究進(jìn)行進(jìn)一步的驗證。

1.3CHCHD2蛋白參與PD發(fā)病的機(jī)制

人類黑質(zhì)致密部細(xì)胞色素C氧化酶(COX)的水平隨著年齡的增加而降低[10]，而COX的降低則伴隨著氧化應(yīng)激的增加[11]。氧化應(yīng)激導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元退變在神經(jīng)變性疾病的發(fā)生、發(fā)展中起到了重要的作用[12]。

CHCHD2蛋白是一種具有成對的半胱氨酸-x9-半胱氨酸結(jié)構(gòu)的小分子蛋白，位于線粒體的內(nèi)膜。具有半胱氨酸-x9-半胱氨酸結(jié)構(gòu)的蛋白一般具有合成調(diào)節(jié)線粒體呼吸鏈相關(guān)的酶的功能。在細(xì)胞中敲除CHCHD2基因能夠降低環(huán)氧合酶的活動并且增加氧自由基的水平，進(jìn)而促進(jìn)了線粒體的破碎和凋亡[13]。而上調(diào)CHCHD2蛋白的水平能夠降低氧自由基的水平，同時伴隨氧化應(yīng)激的降低[14]。此外，CHCHD2蛋白能夠與BCL-x相互作用從而激活BAX發(fā)揮抗凋亡的功能，而凋亡正是PD發(fā)病的重要機(jī)制之一。因此CHCHD2的突變可能導(dǎo)致CHCHD2蛋白功能的異常，增加了線粒體的氧化應(yīng)激水平，從而導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元退變，促進(jìn)了PD的發(fā)生、發(fā)展。

最近Tio等人[15]通過轉(zhuǎn)基因的果蠅模型對 Thr61Ile 、Arg145Gln, 以及Pro2Leu單核苷酸多態(tài)性進(jìn)行了功能性的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)攜帶3種變異體的模型均出現(xiàn)了運動障礙、多巴胺神經(jīng)元的退變、線粒體功能異常、氧化應(yīng)激的增加以及突觸傳遞的異常。并且上述損害的嚴(yán)重程度在攜帶兩種突變(Thr61Ile，Arg145Gln)的模型中較攜帶風(fēng)險變異體(Pro2Leu)的模型中更為明顯。Tio等人的研究還發(fā)現(xiàn)了依布硒啉具有減輕Thr61Ile，Arg145Gln轉(zhuǎn)基因果蠅運動障礙的作用。這為未來PD患者神經(jīng)保護(hù)治療藥物的研發(fā)提供了初步的理論支持。

2 TMEM230與PD

2.1TMEM230與家族性PD的關(guān)系

Deng等[2]首先發(fā)現(xiàn)了TMEM230基因與家族性PD相關(guān)。他們在一個常染色體顯性遺傳(ADPD)的北美大家系的4例患者中通過遺傳連鎖分析和全外顯子測定發(fā)現(xiàn)TMEM230基因的R141L突變?yōu)樵摷蚁档闹虏⊥蛔?。隨后，Deng等在北美的832例PD樣本(包括433例家族性病例和399例散發(fā)性病例)中進(jìn)行TMEM230突變的篩查，發(fā)現(xiàn)了另外2個突變(Y92C和*184Wext5)可能與PD相關(guān)。同時，該研究在來自于中國的7個PD家系中的9例PD患者中發(fā)現(xiàn)了和TMEM230相關(guān)的*184Wext5突變。在這些家族中*184Wext5既和常染色體顯性相關(guān)也與常染色體隱性相關(guān)。

隨后，眾多的PD研究者們都在各自的家族性PD人群中進(jìn)行了TMEM230基因突變的篩查。Wu等人[16]對中國華東地區(qū)的122例[平均年齡在(62.6±9.3)歲，發(fā)病年齡在(56.9±13.3)歲]家族性PD的先證者進(jìn)行了TMEM230的全面篩查。在這些家系中95個家系連續(xù)兩代有至少2例PD患者，另外27個家系中有至少2例PD的家族成員。然而他們的研究并沒有在這些患者中發(fā)現(xiàn)TMEM230基因的突變。同時，Wei等[17]對西南地區(qū)漢族ADPD患者進(jìn)行了TMEME230突變的篩查，并未發(fā)現(xiàn)任何與家族性PD相關(guān)的TMEM230基因的突變。而He等人[18]在中國東部207例家族性PD患者中進(jìn)行了*184Wext5突變的篩查，也未發(fā)現(xiàn)這些患者攜帶該突變。

Fan等[19]在臺灣的漢族人群中也進(jìn)行了TMEM230篩查。他們對180例家族性PD的先證者進(jìn)行了TMEM230基因突變的篩查，同時他們也對另外的500例散發(fā)性PD患者和992例正常對照組進(jìn)行了檢測，檢測的內(nèi)容是既往報道過的變異：p.Arg141Leu、p.Tyr92Cys、 p.*184Trpext*5和 p.*184ProGlyext*5。有趣的是，他們發(fā)現(xiàn)了一個新的錯義突變，即c.G68A (p.Arg23Gln)。這個雜合突變來自于1例家族性的PD患者和2例散發(fā)性PD患者。此外，在992例對照組中發(fā)現(xiàn)3例對照攜帶該變異體，關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)p.Arg23Gln并沒有增加PD的風(fēng)險(0.44% vs. 0.30%,P= 0.22) 。這些研究均提示在中國漢族的家族性PD患者中TMEM230的突變比較罕見。

Giri等人[20]回顧分析了他們既往29個家族性PD家系的全基因測序的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在一個大家系中的2個患者攜帶TMEM230基因的突變(p.A163T)。這個突變在ExAC數(shù)據(jù)庫的頻率為0.00001647，通過軟件預(yù)測為致病性的突變。然而這個突變以及之前發(fā)現(xiàn)的突變的致病性仍需要進(jìn)一步的功能試驗驗證。

2.2TMEM230與散發(fā)性PD的關(guān)系

Wei[17]等在500例西南地區(qū)散發(fā)性的PD患者和650例健康對照中對TMEM230基因的5號外顯子進(jìn)行了測序。結(jié)果發(fā)現(xiàn)了1例男性PD患者攜帶c.46G>T(p.Gly16Trp)突變，在1個健康患者的5號外顯子發(fā)現(xiàn)了一個雜合性的框移突變(c.429delT[p.Val143ValfsX4])。與此同時，He等人[18]研究卻未能在來自中國華東地區(qū)的207例散發(fā)的PD患者中發(fā)現(xiàn)TMEM230突變。

我們近期的一項研究[21]對中國西南地區(qū)355例散發(fā)性PD患者進(jìn)行了TMEM230基因突變的篩查。我們對這些患者TMEM230基因的所有外顯子、外顯子內(nèi)含子交界區(qū)和非翻譯區(qū)進(jìn)行了直接測序。我們發(fā)現(xiàn)了3個錯義突變(G16W、R23Q、A110T)。G16W突變是在一個散發(fā)性的病例中發(fā)現(xiàn)的，而R23Q是在1例家族性、2例散發(fā)性的病例中發(fā)現(xiàn)的。G16W和R23Q只出現(xiàn)在TMEM230蛋白的1型異構(gòu)體，而1型異構(gòu)體只占所有TMEM230蛋白質(zhì)的不到5%。因此， G16W和R23Q在PD發(fā)病機(jī)制中的作用尚不清楚。R23Q似乎在東亞地區(qū)人群中普遍存在(頻率為0.009)，因此該突變是PD的致病突變的可能性較小。A110T則可能和PD相關(guān)：①在2例明顯不相關(guān)的散發(fā)的PD病例中發(fā)現(xiàn)了A110T；② A110T突變在不同物種中趨于保守；③A110T不僅存在于TMEM230蛋白亞型1，也存在于TMEM230蛋白亞型2中；④在目前任何的公共數(shù)據(jù)庫(包括ExAC和1000G)均沒有A110T突變的報道；⑤ 在線預(yù)測軟件(Polyphen、Mutation Taster)預(yù)測A110T為致病性。攜帶A110T突變(P65和P68)的2個病人都有典型的多巴反應(yīng)的PD癥狀。值得一提的是，在我們的研究中并沒有發(fā)現(xiàn)既往發(fā)現(xiàn)的與家族性PD相關(guān)的*184ProGlyext*5突變。

Giri等人[20]回顧了IPDGC數(shù)據(jù)庫(基于高加索人群)的1450例散發(fā)性PD患者和535例對照。但是并沒有發(fā)現(xiàn)Deng等發(fā)現(xiàn)的突變。但是他們在2例不相關(guān)的PD患者中發(fā)現(xiàn)了2個TMEM230基因雜合性的錯義突變(p.Y106H 和p.I162V)，而對照組中沒有發(fā)現(xiàn)任何TMEM230的突變。因此TMEM230的少見突變是否增加散發(fā)性PD的發(fā)病風(fēng)險需要進(jìn)一步的驗證。

2.3TMEM230蛋白參與PD的發(fā)病機(jī)制

TMEM230基因編碼的TMEM230蛋白參與PD的發(fā)病機(jī)制尚未明確。TMEM230蛋白主要分布于高爾基體反面的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)(trans-Golgi network，TGN)、核內(nèi)體和突觸小泡[2]。這表明TMEM230可能與這些細(xì)胞器的轉(zhuǎn)運有關(guān)。Deng等人的研究發(fā)現(xiàn)TMEM230是一個和神經(jīng)元的囊泡分泌和循環(huán)密切相關(guān)的蛋白。在表達(dá) TMEM230突變的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)α-突觸核蛋白的水平升高，而后者主要由自噬-溶酶體途徑降解。

I-M6PR蛋白是轉(zhuǎn)運復(fù)合體載體的一個標(biāo)志性蛋白， CI-M6PR功能異?？赡軐?dǎo)致溶酶體功能的障礙[22]。囊泡轉(zhuǎn)運體復(fù)合物組成部分之一的VPS35已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)與PD相關(guān)[23]。攜帶VPS35突變的細(xì)胞內(nèi)CI-M6PR出現(xiàn)明顯下降[24]。有趣的是在表達(dá)R141L- TMEM230或者敲除TMEM230的細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)CI-M6PR的水平發(fā)生下降。并且在表達(dá)TMEM230突變(R141L和*184Wext*5)的細(xì)胞中， VPS35的分布發(fā)生了紊亂。這些研究結(jié)果均提示了TMEM230基因突變能夠?qū)е履遗蒉D(zhuǎn)運復(fù)合體功能障礙，而后者在PD發(fā)病機(jī)制中扮演著重要的作用[25]。LRRK2基因是最常見的遲發(fā)型家族性PD的致病基因，研究發(fā)現(xiàn) LRRK2蛋白能磷酸化Rab8a[26]。最近的另一項研究[27]也揭示了PD的另一個致病基因PINK1也能磷酸化Rab8a的pSer111位點，從而導(dǎo)致Rab8a的功能變化。Kim等[28]的研究發(fā)現(xiàn)TMEM230似乎也與Rab8B密切相關(guān)：抑制TMEM230蛋白能導(dǎo)致Rab8B水平的降低，而Rab8B水平的降低則能夠?qū)е翪I-M6PR水平的降低以及溶酶體功能的障礙。既往研究[29]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在過度表達(dá)α-突觸核蛋白的大鼠初級神經(jīng)元中同時過度表達(dá)Rab8a能夠減少細(xì)胞凋亡。因此，TMEM230基因突變或者蛋白的失活一方面可能通過誘導(dǎo)轉(zhuǎn)運復(fù)合體功能障礙影響囊泡的運輸；另一方面通過與Rab8B作用導(dǎo)致自噬-溶酶體功能異常；進(jìn)而降低神經(jīng)細(xì)胞對α-突觸核蛋白的降解能力參與了PD的發(fā)病機(jī)制。

3 小 結(jié)

總之，CHCHD2一方面和家族性PD相關(guān)，而另一方面CHCHD2的Pro2Leu突變增加了東亞地區(qū)人群PD的發(fā)病風(fēng)險。而TMEM230基因則更多發(fā)現(xiàn)與家族性的PD相關(guān)。雖然我們的研究在1例散發(fā)性的患者發(fā)現(xiàn)一個潛在的致病性的TMEM230突變，卻有待于進(jìn)一步的功能試驗證實其致病性。隨著二代測序的發(fā)展，未來將會有更多的PD相關(guān)基因被發(fā)現(xiàn)，這些基因的發(fā)現(xiàn)必將為我們探索PD的發(fā)病機(jī)制以及治療的發(fā)展提供重要的基礎(chǔ)。

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四川科技廳應(yīng)用基礎(chǔ)研究項目(2014JY0247)；昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院博士科研基金項目(2017BS005)。

王芳(1989—)，女，云南昆明人，研究生，醫(yī)師，主要從事神經(jīng)變性疾病和癲癇研究工作。

R741.02

A

1004-7115(2018)01-0117-04

10.3969/j.issn.1004-7115.2018.01.046

2017-10-23)