IgA腎病與巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子

IgA腎病又稱Berger病,腎小球系膜增生、系膜區(qū)IgA顆粒樣沉積是其主要的病理特征,血尿、蛋白尿是其主要的臨床表現(xiàn)。該病是全球最常見的原發(fā)性腎小球疾病,無論對(duì)個(gè)人還是社會(huì)均造成了極大的負(fù)擔(dān),故引起了全球腎臟病醫(yī)生的廣泛關(guān)注。IgA腎病發(fā)病男女比例為2∶1。全球發(fā)病率存在明顯差異,非洲人發(fā)病率較低,與亞洲人群的高發(fā)病率形成鮮明對(duì)比。歐洲統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)表明，IgA腎病的發(fā)病數(shù)約占原發(fā)性腎小球腎炎的1/5～1/3,在中國和太平洋周邊地區(qū)IgA腎病的發(fā)病率約占原發(fā)性腎小球腎炎的50%[1-5],造成這種明顯的差別的原因較多,其中遺傳、環(huán)境因素可能與之密切相關(guān)[6]。IgA腎病起病形式多樣,單純性鏡下血尿是最為常見的臨床表現(xiàn),而呼吸道感染后出現(xiàn)的肉眼血尿,腎功能衰竭,以及以大量蛋白尿低蛋白血癥為主要表現(xiàn)的腎病綜合征及腎小球腎炎等也是其重要的臨床表現(xiàn)形式。IgA腎病臨床表現(xiàn)形式多樣,可表現(xiàn)為單純血尿,也可表現(xiàn)為腎功能不全,而且體征不具有特異性。目前我國IgA腎病多采用解放軍腎臟病研究所提出的臨床分型[7]。

1 IgA腎病臨床表現(xiàn)和病理類型

近年的研究結(jié)果顯示,IgA腎病的病理類型表現(xiàn)形式多樣,其中彌漫性系膜增生型最為常見,近60%,其次為局灶節(jié)段增生型和腎小球輕微病變,局灶性節(jié)段型腎小球硬化 (FSGS)最為少見[8-9]。IgA病人臨床表現(xiàn)與病理學(xué)類型存在相關(guān)性,病理表現(xiàn)為系膜增生的IgA腎病病人臨床上主要表現(xiàn)為肉眼血尿和(或)單純尿檢異常;病理表現(xiàn)為系膜增生和FSGS的IgA腎病病人臨床上主要表現(xiàn)為大量蛋白尿,也可能臨床表現(xiàn)輕微[9];病理表現(xiàn)為FSGS和系膜增生性腎小球腎炎伴FSGS以高血壓為主要的臨床表現(xiàn);出現(xiàn)慢性腎功能衰竭的IgA腎病病人FSGS是最為常見的病理類型[9-10]。此外,Haas病理分級(jí)以Ⅱ、Ⅲ級(jí)為主,而其他分級(jí)占比較少,可能與腎活檢的時(shí)機(jī)或腎臟萎縮等其他因素相關(guān)[9,11]。

IgA腎病病人臨床和病理表現(xiàn)的嚴(yán)重程度并不能完全符合。Lai等[12]提出“早期IgA腎病”的概念,其定義為臨床上無高血壓表現(xiàn),尿蛋白較少,且無腎功能損害,腎臟病變輕微,該類病人預(yù)后較好。研究發(fā)現(xiàn),1/3的IgA腎病病人臨床表現(xiàn)為隱匿性腎小球腎炎,其中超過1/3的病人腎臟損傷偏重(HaasⅡ～Ⅳ級(jí)),而1/4～1/3的病人伴有不同程度的腎小球硬化或腎間質(zhì)纖維化,提示臨床表現(xiàn)輕微的IgA腎病病人病理損傷可能較重。此外,該研究發(fā)現(xiàn)蛋白尿(包含≤1 g/24 h)與IgA腎病病變的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。與單純性蛋白尿的病人相比,伴有蛋白尿病人的病理顯示腎臟損傷較重 (HaasⅡ級(jí)以上)的風(fēng)險(xiǎn)是增加的,并且腎臟病理損傷的風(fēng)險(xiǎn)與尿蛋白呈正相關(guān)[13]。

臨床表現(xiàn)有高尿酸血癥、持續(xù)性蛋白尿(尤其是尿蛋白>1 g/24 h)、高血壓、腎功能損害者,病理表現(xiàn)為腎小球硬化、間質(zhì)纖維化、大量新月體形成是影響IgA腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14-15]。原發(fā)性IgA腎病的發(fā)病病因和發(fā)病機(jī)制均不明確,病理的改變復(fù)雜,其臨床表現(xiàn)形式多樣,而且表現(xiàn)程度不一,臨床和病理表現(xiàn)的嚴(yán)重程度有時(shí)并不相符,臨床上鏡下血尿可能是該病發(fā)病多年僅有的臨床表現(xiàn),也可診斷該病后迅速進(jìn)展為終末期腎病(ESRD)。目前作為有創(chuàng)性檢查的腎穿刺活檢術(shù)對(duì)判斷該病的進(jìn)展有重要意義,但病人依從性差。因此,尋找能夠反映腎臟病理損害和腎臟預(yù)后的無創(chuàng)性生物標(biāo)志物,以評(píng)估病人病情、指導(dǎo)治療具有重要的臨床意義。

2 巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(MIF)

2.1 MIF的結(jié)構(gòu)、來源及生物學(xué)作用 垂體、單核巨噬細(xì)胞和激活后的T淋巴細(xì)胞等細(xì)胞是MIF的產(chǎn)生來源,MIF是多功能性蛋白分子,存在多種生物學(xué)活性,且該活性與細(xì)胞因子、神經(jīng)內(nèi)分泌激素乃至和酶等具有相似性。MIF的分泌和激素存在相似性,下丘腦-垂體對(duì)其有控制作用,此外糖皮質(zhì)激素對(duì)它的合成及分泌有調(diào)節(jié)作用[16]。人與鼠的MIF在分子結(jié)構(gòu)、特性上有90%的同源性。MIF的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)具有高度保守的特點(diǎn),其相對(duì)分子質(zhì)量為12.5 kD,由115個(gè)氨基酸殘基組成。α和β鏈組成的MIF蛋白質(zhì)是三聚體結(jié)構(gòu),寡聚體是其常見的活性表現(xiàn)形式。MIF發(fā)揮生理作用的細(xì)胞主要是巨噬細(xì)胞,通過抑制該細(xì)胞的游走和移動(dòng),使巨噬細(xì)胞聚集于炎癥存在的部位,刺激細(xì)胞因子的分泌[如白介素(IL)-1、IL-2、IL-6、IL-8,腫瘤壞死因子α(TNF-α)及干擾素γ(IFN-γ)等],一氧化氮(NO)的釋放,環(huán)氧化酶2(COX-2)的誘導(dǎo),通過間接途徑增強(qiáng)了巨噬細(xì)胞的生理作用,從而廣泛參與細(xì)胞體內(nèi)免疫應(yīng)答及免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)。

MIF是一種獨(dú)特的蛋白質(zhì),它參與炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)、細(xì)胞生長(zhǎng)以及血管生成。MIF與多種疾病的發(fā)病相關(guān),動(dòng)脈粥樣硬化、腎小球腎炎、IgA腎病、Crohn病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、潰瘍性結(jié)腸炎、腫瘤、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、移植排斥反應(yīng)及創(chuàng)傷愈合等很多疾病均與其相關(guān)[17-18]。

2.2 MIF與腎臟疾病的關(guān)系

2.2.1 MIF和巨噬細(xì)胞:大量的研究證明,單核巨噬細(xì)胞參與了腎臟疾病的進(jìn)展。巨噬細(xì)胞在腎小球腎炎中發(fā)揮了非常重要的作用。在腎臟組織內(nèi)浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞參與了各種新月體的形成;腎小球和腎間質(zhì)內(nèi)巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)與腎功能的損害和腎組織的損傷是緊密相關(guān)的[19]。MIF通過對(duì)巨噬細(xì)胞在炎癥部位的趨化、移動(dòng)的抑制以及通過促進(jìn)TNF-α、IL-1的分泌,導(dǎo)致腎臟損傷的發(fā)生,而與此同時(shí),活化的巨噬細(xì)胞也可分泌MIF,加重腎臟的炎癥程度,導(dǎo)致惡性循環(huán)。

2.2.2 MIF與各種腎臟疾病:MIF在腎疾病的進(jìn)展中起到了重要的作用。在腎臟病的基礎(chǔ)研究方面,Sasaki等[20]發(fā)現(xiàn)其轉(zhuǎn)基因小鼠的足細(xì)胞增強(qiáng)表達(dá)的MIF可以損傷自身的足細(xì)胞,從而使腎小球硬化加速,并最終導(dǎo)致小鼠尿毒癥的發(fā)生。與此同時(shí),MIF也可促進(jìn)腎小球系膜硬化,其作用機(jī)制與其刺激轉(zhuǎn)基因小鼠足細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1,TNF-α相關(guān)。IgA腎病病人腎組織內(nèi)MIF表達(dá)上調(diào)的機(jī)制尚不清楚。Leung等[21]發(fā)現(xiàn),多聚IgA在體外可增強(qiáng)腎小球系膜細(xì)胞的MIF和TNF-α的表達(dá)。MIF與TNF互相導(dǎo)致對(duì)方產(chǎn)生的增加,應(yīng)用中和抗體阻斷TNF-α表達(dá)可減少M(fèi)IF分泌。MIF促進(jìn)巨噬細(xì)胞在腎臟局部的趨化,進(jìn)一步分泌TNF-α、IL-1等細(xì)胞因子,導(dǎo)致腎臟的損傷。而通過阻斷MIF與其他細(xì)胞因子相互影響的任何環(huán)節(jié),都可能導(dǎo)致腎臟疾病發(fā)展的減緩。

在腎臟病的臨床研究方面,孔耀中等[22]研究發(fā)現(xiàn),人類原發(fā)性腎小球腎炎的腎組織中MIF的表達(dá)與正常腎臟組織相比,是顯著升高的；約3/5～3/4的腎小球細(xì)胞及約半數(shù)的腎小管上皮細(xì)胞表達(dá)的MIF水平明顯升高；約3/4的巨噬細(xì)胞表達(dá)MIF,而且MIF的水平產(chǎn)生于新月體形成的部位和腎小管-腎間質(zhì)病變的部位,表明MIF與腎臟的損傷是緊密相關(guān)的。

陳偉英等[23]研究發(fā)現(xiàn),狼瘡性腎炎病人腎臟MIF的表達(dá)及尿MIF濃度明顯升高,Ⅲ、Ⅳ型狼瘡性腎炎尿MIF濃度與腎組織MIF的水平、狼瘡腎活動(dòng)指數(shù)、腎小管損害呈正相關(guān)。Matsumoto等[24]發(fā)研究發(fā)現(xiàn),IgA 腎病病人出現(xiàn)的腎損害呈活動(dòng)性時(shí),尿MIF表達(dá)與對(duì)照組相比增加,該類病人尿MIF水平與尿蛋白、腎小球的新月體形成、增生均具有明顯的相關(guān)性。而Brown等[25]發(fā)現(xiàn)尿MIF濃度對(duì)腎移植病人的急性排斥反應(yīng)的發(fā)生具有重要的判斷價(jià)值。因此在臨床上,作為非侵入性指標(biāo)的尿MIF對(duì)腎小球疾病尤其是新月體性腎小球腎炎具有重要的意義。

Honda等[26]研究發(fā)現(xiàn)，IgA腎病和狼瘡性腎炎等腎小球疾病的病人中血清MIF水平明顯高于正常對(duì)照組,雖然其血清濃度在腎小球疾病之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但其與肌酐清除率(Ccr)的相關(guān)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但國外Brown等[27]研究發(fā)現(xiàn),血MIF在包括狼瘡性腎炎等腎臟疾病中和正常對(duì)照組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。陳偉英等[23]與Honda的試驗(yàn)結(jié)果相同,但異于Brown的研究結(jié)果,可能的原因是后兩者入選的狼瘡性腎炎病人存在該病的全身性的活動(dòng)性病變。Taniguchi等[28]研究發(fā)現(xiàn),在IgA腎病病人的腎小管上皮細(xì)胞中MIF的表達(dá)增強(qiáng),MIF在腎組織的表達(dá)與腎臟的損害嚴(yán)重性呈正相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)抗MIF抗體有對(duì)腎臟有保護(hù)作用。Leung等[29]在IgA腎病的研究中發(fā)現(xiàn),通過抗體對(duì)MIF的抑制可以減緩腎臟的損傷。鄒敏書等[30]以抗Thy-1腎小球腎炎(ATG)大鼠為研究對(duì)象,MIF對(duì)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)的生成具有促進(jìn)作用,通過阻斷MIF可以減少TGF-β1的生成,進(jìn)一步導(dǎo)致后者在腎臟的表達(dá)減少,最終減輕試驗(yàn)大鼠的腎臟損傷。Foote等[31]研究發(fā)現(xiàn),通過注射抗MIF抗體可減輕腎臟組織內(nèi)巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn),減輕腎臟病理損傷,血Cr、BUN水平的下降,說明MIF在免疫相關(guān)的腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了極其重要的作用。

IgA腎病時(shí)MIF高表達(dá),而且MIF與IgA腎病的臨床和病理是密切相關(guān)的,由此我們可以推測(cè)MIF可能成為IgA腎病診斷和預(yù)后的重要的標(biāo)志。因?yàn)镸IF在IgA腎病的發(fā)病過程中起非常重要的作用,所以阻斷MIF的表達(dá)可能對(duì)IgA腎病起到重要的治療作用。目前IgA腎病的治療方法相對(duì)較少且部分治療效果較差,多個(gè)國家醫(yī)學(xué)研究人員在應(yīng)用抗MIF抗體及MIF互變異構(gòu)酶活性小分子量抑制物治療IgA腎病時(shí),均取得了良好的效果[32-33]。阻斷IgA病人體內(nèi)MIF的作用可能會(huì)減輕IgA病人腎臟的病變程度,可能是治療IgA腎病的新的研究方向。這對(duì)進(jìn)一步有效治療IgA具有重要的理論與現(xiàn)實(shí)意義。

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