小檗堿抗炎活性在糖尿病和腫瘤中的應(yīng)用進(jìn)展

劉 倩，傅 纓，熊耀斌，資曉飛，李 媛

(1.南昌大學(xué)a.研究生院醫(yī)學(xué)部2015級(jí)； b.第二附屬醫(yī)院中醫(yī)科；2.江西省醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物化學(xué)研究室,南昌330006)

隨著城市化水平的進(jìn)程加快，人類生存環(huán)境不斷惡化以及人們不良的生活方式，糖尿病和腫瘤已經(jīng)成為危害人類健康的兩大類疾病，糖尿病持續(xù)的高血糖與代謝紊亂等導(dǎo)致全身組織器官的損害及功能障礙，甚至繼發(fā)惡性腫瘤，嚴(yán)重影響患者生存。在一份糖尿病和腫瘤的共識(shí)報(bào)告[1]中指出兩者共有的潛在危險(xiǎn)因素包括衰老、性別、種族、肥胖、身體活動(dòng)、飲食、酒精和吸煙，但是尚未建立明確的聯(lián)系。糖尿病和腫瘤均表現(xiàn)為炎癥反應(yīng)性疾病，因此找到兩者之間的內(nèi)在聯(lián)系、共同的危險(xiǎn)因素、具體發(fā)病機(jī)制并尋找有效的治療方法意義重大。小檗堿(BBR，又名黃連素)作為歷史悠久的臨床抗菌劑，應(yīng)用廣泛，現(xiàn)代藥理學(xué)指出其具有抗癌、抑制組織代謝現(xiàn)代藥理學(xué)作用，證明這種天然產(chǎn)物及其衍生物對(duì)糖尿病和癌癥具有高活性。現(xiàn)綜合兩者與炎癥的相互關(guān)系，將小檗堿抑制核因子的轉(zhuǎn)錄活性、雙向調(diào)節(jié)促炎因子和抗炎因子發(fā)揮降糖和抗腫瘤作用作一綜述。

1 小檗堿抗炎活性在糖尿病治療中的應(yīng)用與機(jī)制

糖尿病是一種常見(jiàn)的代謝性疾病，新興證據(jù)表明糖尿病的發(fā)生與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，炎癥與糖尿病之間具有潛在病理生理學(xué)聯(lián)系。糖尿病患者體內(nèi)過(guò)量的營(yíng)養(yǎng)因子如葡萄糖和游離脂肪酸(FFA)導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)，過(guò)程中產(chǎn)生過(guò)量的活性氧(ROS)，激活細(xì)胞信號(hào)核因子κB(NF-κB)途徑，免疫細(xì)胞和脂肪細(xì)胞異常產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子如如白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等遷移、浸潤(rùn)、聚集，干擾胰島素信號(hào)通路導(dǎo)致患者細(xì)胞不能對(duì)產(chǎn)生的胰島素的缺陷或不足水平作出反應(yīng)[2]。NF-κB通路在控制炎癥中起關(guān)鍵作用，在糖尿病狀態(tài)下，升高的炎癥因子激活I(lǐng)kB激酶β(IKB-β)，IKB-β通過(guò)磷酸化降解使NF-κB與其抑制物IKB在胞漿中分離，轉(zhuǎn)位的NF-κB一方面促進(jìn)炎癥因子的表達(dá)，又干擾胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[3]。小檗堿作為降血糖藥物始于1980年用于治療糖尿病患者腹瀉，發(fā)現(xiàn)具有胰島素敏化活性。BBR抗炎活性的機(jī)制涉及多種細(xì)胞激酶和信號(hào)傳導(dǎo)途徑，如AMP活化蛋白激酶(AMPK)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和NF-κB途徑[4]。研究者在1型和2型糖尿病體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)中均觀察到BBR通過(guò)降低促炎細(xì)胞因子發(fā)揮降血糖作用。

1.1 1型糖尿病

1型糖尿病是由T細(xì)胞介導(dǎo)的β細(xì)胞破壞和嚴(yán)重的胰島炎癥引起的，與多種內(nèi)臟器官特別是胰腺、腎、肝和脾中1型輔助T(Th1)淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)的過(guò)度炎癥相關(guān)的慢性自身免疫疾病。Th1和Th17是兩種類型的炎性T細(xì)胞，它們分別通過(guò)產(chǎn)生干擾素-γ3(IFN-γ3)和白介素-17(IL-17)在許多自身免疫性疾病的發(fā)展中起重要作用。Chueh等[5]分別給予非肥胖1型糖尿病(NOD)小鼠50、150和500 mg·kg-1小檗堿14周連續(xù)管飼，小檗堿顯著減少促炎(IL-1β、IL-6、TNF-α)/抗炎(IL-10)和/或Th1/Th2細(xì)胞因子在NOD小鼠的脾、肝和腎中的表達(dá)比(P<0.05)，減輕了脾、肝和腎的自發(fā)性炎癥。Wang[6]進(jìn)一步指出這種調(diào)節(jié)作用通過(guò)TLR4非依賴性c-Jun N末端激酶(JNK)/NF-κB通路改善了脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的β細(xì)胞損傷，恢復(fù)胰島素的分泌功能。toll樣受體(TLR)是涉及感染時(shí)檢測(cè)微生物的跨膜蛋白，并且在宿主免疫防御中起關(guān)鍵作用，肥胖個(gè)體中的外周血單核細(xì)胞(PBMC)上TLR4依賴性炎癥反應(yīng)是調(diào)節(jié)炎癥標(biāo)記的核心[7]。因而Zhou等[8]在高脂血癥糖尿病大鼠給予小檗堿治療后觀察到β細(xì)胞線粒體空泡化和腫脹、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的擴(kuò)張及萎縮減少，小檗堿通過(guò)此途徑促進(jìn)抗氧化酶活性和減少脂質(zhì)過(guò)氧化幫助β細(xì)胞再生。ELISA法測(cè)定抗炎細(xì)胞因子IL-10和促炎細(xì)胞因子IL-6以及TNF-α，小檗堿在非細(xì)胞毒性劑量下調(diào)節(jié)促炎和抗炎因子的比例，在預(yù)防和修復(fù)方面顯示出比其他化合物(阿侖普林、杏仁苷、克他丁和柚皮素)強(qiáng)的抗炎潛力[9]。這種修復(fù)損傷的作用減少了促炎細(xì)胞因子和β細(xì)胞本身誘導(dǎo)的胰島炎癥，參與到胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，增加胰島素的表達(dá)，可望靶向Th1和Th17分化為預(yù)防和治療自身免疫性糖尿病的潛在藥理靶點(diǎn)。

1.2 2型糖尿病

慢性炎癥誘導(dǎo)的胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制，胰島素抵抗是2型糖尿病的潛在特征，越來(lái)越多的研究者注意到炎癥和胰島素抵抗之間的聯(lián)系。小檗堿通過(guò)有效抑制炎癥標(biāo)志物如TNF-α、IL-1β、IL-6等的產(chǎn)生，脂肪細(xì)胞3T3-L1中瘦素和脂肪生成因子甘油三酯的分泌減少[10]，糖尿病的雄性Wistar大鼠血液中的膽固醇、三?；视秃恳步档?，通過(guò)介導(dǎo)的糖原合成增加和恢復(fù)甘油三酯的分泌，改善葡萄糖內(nèi)環(huán)境和胰島素抵抗[11]。在肥胖小鼠模型中，Jeong等[12]觀察到脂肪組織促炎癥基因下調(diào)，小檗堿抑制巨噬細(xì)胞中活性氧的水平改善糖尿病中的代謝紊亂。Shang等[13]也觀察到小檗堿治療2周后，血清中IL-6、TNF-α含量降低，更降低體質(zhì)量和附睪脂肪含量，推測(cè)小檗堿可以在不影響IKK-β表達(dá)的情況下，抑制炎癥信號(hào)蛋白IKK-β磷酸化的激活，減輕機(jī)體炎癥狀態(tài)，改善肥胖小鼠的糖代謝異常，增加胰島素的敏感性。小檗堿修改胰島素受體底物-1(IRS-1)和下游Akt(T308)的絲氨酸殘基(Ser)和蘇氨酸殘基(Thr)磷酸化改善胰島素信號(hào)級(jí)聯(lián)，改善胰島素抵抗[14]。Xing等[15]研究者建立的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，空腹血糖和胰島素水平升高、肝脂肪變性和炎癥，大鼠發(fā)展為胰島素抵抗，結(jié)果表明小檗堿可以通過(guò)上調(diào)IRS-2，胰島素信號(hào)通路的關(guān)鍵分子的mRNA和蛋白水平來(lái)改善NAFLD的胰島素抵抗。胰島素和IGF-1與細(xì)胞表面的胰島素受體、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體(IGF-1R)等結(jié)合后，將激活下游有絲分裂信號(hào)通路，如PI3K/Akt通路和有絲分裂蛋白激酶MAPK通路等[16]。NF-κB是ERK/MAPK信號(hào)通路的下游之一，可以調(diào)節(jié)炎癥因子的表達(dá)水平，小檗堿在NF-κB轉(zhuǎn)錄作用下降低脂肪生成因子改善2型糖尿病胰島素抵抗，有效降低血脂和血糖水平。

2 小檗堿抗炎活性在腫瘤治療中的應(yīng)用與機(jī)制

慢性炎癥是腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中不可或缺的參與者，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、存活和遷移。慢性炎癥被認(rèn)為與細(xì)胞癌發(fā)生有關(guān)，大約20%的人類癌癥與由感染、暴露于刺激物或自身免疫疾病引起的慢性炎癥有關(guān)[17]。體內(nèi)TNF-α、IL-6、IL-8、IL-1、集落刺激因子(CSF)和巨噬細(xì)胞遷移抑制因子(MIF)等炎性細(xì)胞因子的異常表達(dá)在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化中參與癌的發(fā)生和進(jìn)展[18]。TNF-α作為炎癥因子中的一員，被認(rèn)為可能參與癌癥的進(jìn)展和擴(kuò)散，并誘導(dǎo)腫瘤的出血性壞死[19]。結(jié)腸癌細(xì)胞系模型中IL-8不僅提供增殖優(yōu)勢(shì)，而且促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能[20]。這些炎癥產(chǎn)物打開(kāi)了轉(zhuǎn)錄信號(hào)條件，形成一個(gè)紊亂復(fù)雜增殖信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的腫瘤微環(huán)境，由炎性細(xì)胞協(xié)調(diào)并且參與到腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中[21]。轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白1(AP-1)和NF-κB在炎癥和癌發(fā)生中起關(guān)鍵作用，有研究[22]表明小檗堿通過(guò)AP-1和NF-κB依賴性途徑抑制小鼠巨噬細(xì)胞系LPS誘導(dǎo)的單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1/CCL2)的產(chǎn)生，MCP-1/CCL2結(jié)合在內(nèi)皮細(xì)胞表面，趨化和激活細(xì)胞活性參與慢性炎性疾病。小檗堿同時(shí)治療炎癥和癌癥可以產(chǎn)生優(yōu)異的治療效果，能夠調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞和核因子的轉(zhuǎn)錄，抑制細(xì)胞增殖并對(duì)癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性[23]。小檗堿常規(guī)用于消化系統(tǒng)感染性疾病，抗腫瘤作用也多表現(xiàn)在消化系統(tǒng)腫瘤中，如肝癌和腸癌，其廣泛的抗炎和免疫調(diào)節(jié)性質(zhì)具有治療腫瘤補(bǔ)充藥物的潛在應(yīng)用價(jià)值。

2.1 肝癌

小檗堿通過(guò)激活A(yù)MPK和抑制NF-κB途徑下調(diào)幾種肝炎性炎癥基因，包括TNF-α、IL-6和血清淀粉樣蛋白A3(SAA3)，改變脂質(zhì)代謝[24]。當(dāng)小檗堿聯(lián)合用于治療肝細(xì)胞瘤時(shí)，也觀察到協(xié)同抗腫瘤作用，這種組合效應(yīng)為小檗堿在癌癥化療輔助中提供了新價(jià)值。長(zhǎng)春新堿因其毒性作用在肝癌治療中的應(yīng)用受限，與小檗堿組合使用可以顯著誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)抑制，降低長(zhǎng)春新堿對(duì)非腫瘤細(xì)胞的毒性[25]。小檗堿和吳茱萸堿的聯(lián)合應(yīng)用可以上調(diào)TNF-α的表達(dá)水平，增強(qiáng)肝癌SMMC-7721細(xì)胞的凋亡水平[26]。大多數(shù)合成的化合物也顯示出比小檗堿對(duì)肝癌SMMC-7721更強(qiáng)的抗癌活性，在這些衍生物中，化合物8和9對(duì)SMMC-7721細(xì)胞系顯示出最強(qiáng)的抑制活性[27]。小檗堿抑制肝癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，有潛在治療效果。小檗堿同樣通過(guò)抑制細(xì)胞中Rho/ROCK信號(hào)通路，下調(diào)NF-κB活性。Xie等[28]報(bào)道小檗堿改善糖尿病大鼠腎臟纖維化，Wang等[29]報(bào)道小檗堿還能抑制肝細(xì)胞癌細(xì)胞的遷移、侵襲。另有研究[30]表明小檗堿通過(guò)上調(diào)ROS產(chǎn)生，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)的表達(dá)對(duì)肝癌HepG2細(xì)胞產(chǎn)生抗侵襲作用，對(duì)正常肝細(xì)胞并不產(chǎn)生損害。這也將彌補(bǔ)常規(guī)化療的由于高肝毒性不能治愈轉(zhuǎn)移性肝癌的短板，使研究者開(kāi)始注意到許多植物來(lái)源試劑抑制肝細(xì)胞瘤細(xì)胞侵襲的有效性和安全性。

2.2 結(jié)腸癌

黏膜屏障的維持是腸上皮緊密連接的關(guān)鍵功能，小檗堿抗結(jié)直腸癌的作用在于調(diào)節(jié)腸炎癥細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄保護(hù)腸上皮屏障，減輕促炎細(xì)胞因子誘導(dǎo)的腸上皮緊密連接損傷。小檗堿顯著預(yù)防促炎細(xì)胞因子減少，恢復(fù)腸道疾病狀態(tài)的屏障功能[31]。小檗堿可預(yù)防TNF-α誘導(dǎo)NF-κB和IkBa的磷酸化拮抗細(xì)胞模型和大鼠結(jié)腸中的TNF-α介導(dǎo)的屏障缺陷[32]。IL-8是一種自分泌促炎因子，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞遷移，促進(jìn)腫瘤血管的生成和腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移，小檗堿可抑制IL-8產(chǎn)生，利于黏膜愈合的生成[33]。同樣是化療藥物組合來(lái)增強(qiáng)化學(xué)敏感性，小檗堿劑量依賴性抑制NF-κB活化來(lái)提高伊立替康對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡水平，增強(qiáng)對(duì)5-氟尿嘧啶和多柔比星的化療作用[34]。小檗堿不僅顯示生長(zhǎng)抑制作用并誘導(dǎo)凋亡，降低結(jié)腸癌細(xì)胞增殖指數(shù)，而且還可以防止結(jié)腸直腸癌的形成。COX-2存在于炎癥部位，在結(jié)腸腫瘤中大量表達(dá)，COX-2在癌癥形成中起關(guān)鍵作用。有研究[35-36]發(fā)現(xiàn)小檗堿可抑制結(jié)腸癌lovo細(xì)胞的生長(zhǎng)并誘導(dǎo)其凋亡，該機(jī)制通過(guò)抑制COX-2的mRNA和蛋白表達(dá)水平來(lái)降低lovo細(xì)胞增殖指數(shù)。這些發(fā)現(xiàn)表明小檗堿抑制腫瘤血管生成和腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移，增加化療藥物抗性，意味著抑制炎癥因子過(guò)表達(dá)是抗結(jié)腸部位腫瘤的重要治療靶標(biāo)。

2.3 其他腫瘤

近年來(lái)，小檗堿在體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)中均顯示出預(yù)防及治療各系統(tǒng)癌癥的功效，這與廣泛的藥理活性有關(guān)。Youn等[37]在與藥物或放射治療聯(lián)合使用時(shí)，其表現(xiàn)出減低其他藥物的毒副作用和增強(qiáng)放射療法的效果，小檗堿可以放大小劑量順鉑對(duì)宮頸癌HeLa細(xì)胞的毒性，在5和10 mmol·L-1濃度誘導(dǎo)自噬增強(qiáng)了體內(nèi)和體外模型中輻射的肺癌細(xì)胞毒性，這種協(xié)同效應(yīng)被推薦作為輻射補(bǔ)充劑用作治療肺癌的輔助療法[38]。d-檸檬烯與小檗堿組合對(duì)誘導(dǎo)人胃癌細(xì)胞系MGC803細(xì)胞內(nèi)ROS生成，阻滯細(xì)胞周期發(fā)揮協(xié)同抗癌作用，比其單獨(dú)用藥效果明顯[39]。在乳腺癌的藥物治療中，與多柔比星比較，小檗堿誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯，表現(xiàn)出更有效地抑制乳腺癌厭氧抗性細(xì)胞的生長(zhǎng)，厭氧生物抗性細(xì)胞比它們各自的貼壁細(xì)胞系更具侵襲性[40]。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)是具有致癌潛能的轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)、血管生成，Tsang等[41]發(fā)現(xiàn)小檗堿有效抑制無(wú)胸腺裸鼠中EBV陽(yáng)性鼻咽癌細(xì)胞系(C666-1)的瘤生長(zhǎng)，抑制IL-6活化STAT3的作用。p53是最常見(jiàn)的突變腫瘤抑制基因，Katiyar等[42]用小檗堿同時(shí)處理人肺癌細(xì)胞(表達(dá)野生型p53的A549和作為p53缺陷型的H1299)導(dǎo)致細(xì)胞增殖的抑制和凋亡性細(xì)胞死亡的增加，小檗堿對(duì)A549細(xì)胞誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性效應(yīng)比H1299細(xì)胞更敏感。小檗堿抑制癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡表現(xiàn)與其抑制NF-κB通路、抗氧化密切相關(guān)，也為其成為高效低毒的多系統(tǒng)抗癌藥物開(kāi)辟一個(gè)新的用藥依據(jù)。

3 結(jié)語(yǔ)

目前外源性使用降血糖或抗腫瘤藥物的潛在毒性和副作用也越來(lái)越引起人們的關(guān)注。Chang等[43]通過(guò)降糖藥物對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)使用胰島素、磺酰脲和格列奈類藥物總體癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，并發(fā)肝、結(jié)腸直腸、肺、胃和胰腺等較高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的癌癥。同樣在動(dòng)物研究[44]中可見(jiàn)高劑量的抗腫瘤藥物可致高血糖。因此尋找更加安全的降糖和抗腫瘤的藥物勢(shì)在必行。小檗堿的抗炎活性在糖尿病和腫瘤治療中顯示出色的治療效果，這些數(shù)據(jù)為基于小檗堿具有降糖作用的新型抗癌藥物的開(kāi)發(fā)提供有用的信息。一些抗炎藥物，如趨化因子拮抗劑、糖皮質(zhì)激素和非甾體抗炎藥藥物，已在臨床上用作輔助抗癌治療。與傳統(tǒng)非甾體抗炎藥不同，小檗堿具有整體調(diào)節(jié)的優(yōu)點(diǎn)，其可通過(guò)NF-κB信號(hào)通路抑制IL-β、TNF-α等炎癥因子的產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)炎癥因子的表達(dá)水平，對(duì)減輕身體代謝異常、抑制腫瘤惡性進(jìn)程，包括聯(lián)合用藥和輔助用藥減低降糖藥物的毒副作用可獲得令人滿意的效果。

糖尿病和腫瘤的發(fā)病、預(yù)防和治療已成為全球公共衛(wèi)生關(guān)注的主要問(wèn)題，臨床上糖尿病患者繼發(fā)腫瘤的很多，在中國(guó)甚至世界范圍內(nèi)并沒(méi)有對(duì)兩者并發(fā)的疾病進(jìn)行登記和流行病學(xué)調(diào)查，預(yù)后和死亡率也被低估。兩者免疫功能障礙并相互導(dǎo)致患病風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)病是否有具體生物學(xué)聯(lián)系，是糖尿病本身還是糖尿病的特定代謝紊亂(如高血糖、胰島素抵抗、高胰島素血癥)增加了相關(guān)類型癌癥的風(fēng)險(xiǎn)？高胰島素血癥通常伴隨著循環(huán)血中胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)水平的升高，而IGF能促進(jìn)體內(nèi)多種器官組織細(xì)胞增殖，包括肝臟、胰腺、結(jié)腸、卵巢和乳腺，這些器官都是2型糖尿病患者合并腫瘤的高發(fā)位點(diǎn)。近年來(lái)糖尿病和腫瘤多報(bào)道均表現(xiàn)為炎癥反應(yīng)性疾病，在本綜述中發(fā)現(xiàn)兩類疾病確實(shí)存在共同的炎癥因子干擾胰島素的信號(hào)通路，系統(tǒng)地總結(jié)了關(guān)于小檗堿通過(guò)細(xì)胞激酶和信號(hào)傳導(dǎo)途徑，如AMP活化蛋白激酶(AMPK)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和NF-κB等途徑產(chǎn)生降糖和抗腫瘤效力，力求找到兩者之間的內(nèi)在聯(lián)系、共同的危險(xiǎn)因素、具體發(fā)病機(jī)制并尋找有效的治療方法。小檗堿抗炎活性作用于糖尿病并發(fā)腫瘤的詳細(xì)機(jī)制和共同途徑的進(jìn)一步研究，有助于闡明小檗堿對(duì)糖尿病并發(fā)多系統(tǒng)腫瘤的藥理學(xué)作用，著眼于小檗堿結(jié)構(gòu)修飾利于提高生物利用度和代謝穩(wěn)定性，促進(jìn)小檗堿作為合并疾病用藥的開(kāi)發(fā)與運(yùn)用。最近，已經(jīng)合成了13-烷基取代的小檗堿，已經(jīng)顯示比小檗堿對(duì)某些細(xì)菌物種和人類癌細(xì)胞系更具活性，具有良好的前景[45]。當(dāng)常規(guī)用藥不明顯時(shí)，小檗堿降糖和抗腫瘤用藥的安全性和可考性讓研究者重新認(rèn)知這一藥物，而通過(guò)小檗堿的干預(yù)是否可以調(diào)節(jié)微環(huán)境中共同的炎癥因子和信號(hào)通路或許可成為糖尿病合并腫瘤治療方案提供一個(gè)新的突破口。其臨床應(yīng)用和安全性在科學(xué)實(shí)驗(yàn)中的證據(jù)，也便于指導(dǎo)臨床醫(yī)生在臨床實(shí)踐中更適當(dāng)和合理地使用小檗堿。

[1] Giovannucci E,Harlan D M,Archer M C,et al.Diabetes and Cancer:A consensus report[J].Ca A Cancer J Clin,2010,60(4):207-221.

[2] Li Z,Geng Y N,Jiang J D,et al.Antioxidant and anti-inflammatory activities of berberine in the treatment of diabetes mellitus[J].Evid Based Complement Alternat Med,2014,52(4):532-538.

[3] Shoelson S E,Lee J,Yuan M.Inflammation and the IKK beta/I kappa B/NF-kappa B axis in obesity- and diet-induced insulin resistance[J].Int J Obes Relat Disord,2003,(27 ):S49-S52.

[4] Furukawa S,Fujita T,Shimabukuro M,et al.Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome[J].J Clin Invest,2004,114(12):1752-1761.

[5] Chueh W H,Lin J Y.Protective effect of isoquinoline alkaloid berberine on spontaneous inflammation in the spleen,liver and kidney of non-obese diabetic mice through downregulating gene expression ratios of pro-/anti-inflammatory and Th1/Th2 cytokines[J].Food Chem,2012,131(4):1263-1271.

[6] Wang Y.Attenuation of berberine on lipopolysaccharide-induced inflammatory and apoptosis responses in β-cells via TLR4-independent JNK/NF-κB pathway[J].Pharm Biol,2014,52(4):532-538.

[7] Ahmad R,Al Mass A,Atizado V,et al.Elevated expression of the toll like receptors 2 and 4 in obese individuals:Its significance for obesity-induced inflammation[J].J Inflamm,2012,9(1):48.

[8] Zhou J Y,Zhou S W,Tang J L,et al.Protective effect of berberine on beta cells in streptozotocin- and high-carbohydrate/high-fat diet-induced diabetic rats[J].Eur J Pharmacol,2009,606(1/3):262-368.

[9] Lin W C,Lin J Y.Five bitter compounds display different anti-inflammatory effects through modulating cytokine secretion using mouse primary splenocytes in vitro[J].J Agric Food Chem,2011,59(1):184-192.

[10] Choi B H,Ahn I S,Kim Y H,et al.Berberine reduces the expression of adipogenic enzymes and inflammatory molecules of 3T3-L1 adipocyte[J].Exp Mol Med,2006,38(6):599-605.

[11] Chen Y,Wang Y,Zhang J,et al.Berberine improves glucose homeostasis in streptozotocin-induced diabetic rats in association with multiple factors of insulin resistance[J].ISRN Endocrinol,2011,2011:519371.

[12] Jeong H W,Hsu K C,Lee J W,et al.Berberine suppresses proinflammatory responses through AMPK activation in macrophages[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2009,296(4):E955-E964.

[13] Shang W,Liu J,Yu X,et al.Effects of berberine on serum levels of inflammatory factors and inflammatory signaling pathway in obese mice induced by high fat diet[J].Chin J Chin Mat Med,2010,35(11):1474-1477.

[14] Lou T,Zhang Z,Xi Z,et al.Berberine inhibits inflammatory response and ameliorates insulin resistance in hepatocytes[J].Inflammation,2011,34(6):659-667.

[15] Xing L J,Zhang L,Liu T,et al.Berberine reducing insulin resistance by up-regulating IRS-2 mRNA expression in nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) rat liver[J].Eur J Pharmacol,2011,668(3):467-471.

[16] Radcliff K,Tang T B,Lim J,et al.Insulin-like growth factor-I regulates proliferation and osteoblastic differentiation of calcifying vascular cells via extracellular signal-regulated protein kinase and phosphatidylinositol 3-kinase pathways[J].Circ Res,2005,96(4):398-400.

[17] Crusz S M,Balkwill F R.Inflammation and cancer:advance and new agents[J].Nat Rev Clin Oncol,2015,12(10):584-596.

[18] Wang R H.Pathological change of HEP-G2 cells induced by radioactive particle 125 I combined with berberine[J].Chin J Curr Adv Gen Surg,2012,15:841-844.

[19] Balkwill F.Tumour necrosis factor and cancer[J].Nat Rev Cancer,2009,9:361-371.

[20] Ning Y,Manegold P C,Hong Y K,et al.Interleukin-8 is associated with proliferation,migration,angiogenesis and chemosensitivity in vitro and in vivo in colon cancer cell line models[J].Int J Cancer,2011,128(9):2038-2049.

[21] Mbeunkui F,Johannn D J.Cancer and the tumor microenvironment:a review of an essential relationship[J].Am J Med Genet,2009,63(4):571-582.

[22] Remppis A,Bea F,Greten H J,et al.Rhizoma Coptidis inhibits LPS-induced MCP-1/CCL2 production in murine macrophages via an AP-1 and NF-kappaB-dependent pathway[J].Mediators Inflamm,2010,2010:194896.

[23] Ortiz L M,Lombardi P.Berberine,an epiphany against cancer[J].Molecules,2014,19(8):12349-12367.

[24] Kim W S,Lee Y S,Cha S H,et al.Berberine improves lipid dysregulation in obesity by controlling central and peripheral AMPK activity[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2009,296(4):E812-E819.

[25] Wang L,Wei D,Han X,et al.The combinational effect of vincristine and berberine on growth inhibition and apoptosis induction in hepatoma cells[J].J Cell Biochem,2014,115(4):721-730.

[26] Wang X N,Han X,Xu L N,et al.Enhancement of apoptosis of human hepatocellular carcinoma SMMC-7721 cells through synergy of berberine and evodiamine[J].Phytomedicine,2008,15(12):1062-1068.

[27] Jin X,Yan L,Li H J,et al.Novel triazolyl berberine derivatives prepared via CuAAC click chemistry:synthesis,anticancer activity and structure-activity relationships[J].Anticancer Agents Med Chem,2014,15(1):89-98.

[28] Xie X,Chang X,Chen L,et al.Berberine ameliorates experimental diabetes-induced renal inflammation and fibronectin by inhibiting the activation of RhoA/ROCK signaling[J].Mol Cell Endocrinol,2013,381(1/2):56-65.

[29] Wang N,Feng Y,Lau EP,et al.F-actin reorganization and inactivation of rho signaling pathway involved in the inhibitory effect of Coptidis Rhizoma on hepatoma cell migration[J].Integr Cancer Ther,2010,9(4):354-364.

[30] Liu B,Wang G S,Yang J,et al.Berberine inhibits human hepatoma cell invasion without cytotoxicity in healthy hepatocytes[J].PLoS One,2011,6(6):e21416.

[31] Li N,Gu L,Qu L L,et al.Berberine attenuates proinflammatory cytokine-induced tight junction disruption in an in vitro model of intestinal epithelial cell[J].Eur J Pharm Sci,2010,40(1):1-8.

[32] Amasheh M,Fromm A,Krug S M,et al.TNF alpha-induced and berberine-antagonized tight junction barrier impairment via tyrosine kinase,Akt and NF kappa B singaling[J].J Cell Sci,2010,123(23):4145-4155.

[33] Lai Y,Shen Y,Liu X H,et al.Interleukin-8 induces the endothelial cell migration through the activation of phosphoinositide 3-kinase-Rac1/RhoA pathway[J].Int J Biol Sci,2011,7(6):782-791.

[34] Yu M,Tong X,Qi B,et al.Berberine enhances chemosensitivity to irinotecan in colon cancer via inhibition of NF-κB[J].Mol Med Rep,2014,9(1):249-254.

[35] Wu K,Yang J X,Zhou Q X.Study on the effects of berberine on colon carcinoma in vitro[J].Chin Pharm,2010,21:1360-1361.

[36] Wu K,Yang J X,Zhou Q X.Preventive effect of berberine on experimental colon cancer and relationship with cyclooxygenase-2 expression[J].Chin Chin Mat Med,2010,35(20):2768-2773.

[37] Youn M J,So H S,Cho H J,et al.Berberine,a natural product,combined with cisplatin enhanced apoptosis through a mitochondria/caspase-mediated pathway in HeLa cells[J].Biol Pharm Bull,2008,31(5):789-795.

[38] Peng P L,Kuo W H,Tseng H C,et al.Synergistic tumor-killing effect of radiation and berberine combined treatment in lung cancer:the contribution of autophagic cell death[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2008,70(2):529-542.

[39] Zhang X Z,Wang N,Liu D W,et al.Synergistic inhibitory effect of berberine and d-linmonene on human gastric carcinoma cell line MGC803[J].J Med Food,2014,17(9):955-962.

[40] Kim J B,Yu J H,Ko E,et al.The alkaloid Berberine inhibits the growth of Anoikis-resistant MCF-7 and MDA-MB-231 breast cancer cell lines by inducing cell cycle arrest[J].Phytomedicine,2010,17(6):436-440.

[41] Tsang C M,Cheung Y C,Lui V W,et al.Berberine suppresses tumorigenicity and growth of nasopharyngeal carcinoma cells by inhibiting STAT3 activation induced by tumor associated fibroblasts[J].BMC Cancer,2013,13(1):619.

[42] Katiyar S K,Meeran S M,Katiyar N,et al.p53 cooperates berberine-induced growth inhibition and apoptosis of non-small cell human lung cancer cells in vitro and tumor xenograft growth in vivo[J].Mol Carcinog,2009,48(1):24-37.

[43] Chang C H,Lin J W,Wu L C,et al.Oral insulin secretagogues,insulin,and cancer risk in type 2 diabetes mellitus[J].J Clin Endocrinol Metab,2012,97(7):E1170-E1175.

[44] Wang Y,Aggarwal S K.Effects of cisplatin and taxol on inducible nitric oxide synthase,gastrin and somatostatin in gastrointestinal toxicity[J].Anticancer Drugs,1997,8(9):853-858.

[45] Zou K,Li Z,Zhang Y,et al.Advances in the study of berberine and its derivatives:a focus on anti-inflammatory and anti-tumor effects in the digestive system[J].Acta Pharmacol Sin,2016,38(2):157-167.