腸道菌群和老年2型糖尿病的研究進展

腸道菌群在人體的消化、代謝、營養(yǎng)及免疫調節(jié)方面發(fā)揮著重要的作用,人口老齡化的快速發(fā)展使得老年2型糖尿病(T2DM)病人與日俱增,越來越多的研究表明腸道菌群和肥胖、T2DM等代謝性疾病存在一定的相關性,在老年T2DM的發(fā)生發(fā)展中腸道菌群也扮演著重要的角色。

1 老年2型糖尿病

在我國糖尿病(DM)病人中, 60歲以上者患病率在20%以上,比20～30歲人群高出10倍,年齡每增加10歲DM的患病率提高68%,老年T2DM包括60歲以后才發(fā)病或者60歲以前發(fā)病而延續(xù)至60歲以后的病人,其發(fā)病可能與基因遺傳、環(huán)境因素以及基礎代謝率下降和胰島素敏感性下降等一系列因素相關。老年T2DM具有較高的發(fā)病率,起病隱匿,癥狀不典型、且容易合并心腦血管等多系統(tǒng)的嚴重并發(fā)癥等特點[1]。老年T2DM病人以胰島素抵抗和B細胞分泌缺陷為主要特征。研究發(fā)現老年T2DM病人,超重和肥胖者多,37.2%為中心性肥胖,且存在脂代謝紊亂,從而導致胰島素抵抗,其中中心性肥胖與血糖代謝的關聯性更強,可誘發(fā)胰島素抵抗[2-3]。老年T2DM病人的糖化血紅蛋白水平越高,血糖越高,而胰島素敏感性越低,胰島B細胞分泌能力越弱[4]。

2 腸道菌群和老年T2DM的相關性

人體腸道中寄居著約1014個左右微生物,種類近千種,菌群的細胞總量接近人體自身細胞的10倍,人體中微生物總重量達2 kg,人體2/3的微生物具有特異性,其基因數量為人體自身的150倍,人體腸道內微生物的多樣性是微生物群體本身和他們的宿主共同進化的結果[5]。腸道菌群主要包括厚壁菌、放線菌、擬桿菌和變形菌等, 其中放線菌里的雙歧桿菌和厚壁菌里的乳酸菌是典型的益生菌,有益于宿主的健康;變形桿菌和假單胞菌等則可以導致疾病。正常成人體內腸道菌群處于一個穩(wěn)態(tài),而腸道的微生物參與人體的生長發(fā)育過程,對于人體的健康和疾病的發(fā)展起到重要的作用[6],由于個體差異巨大,形成一個復雜的微生態(tài)系統(tǒng)。腸道菌群影響著人體的消化、代謝系統(tǒng),可以預防病原體的定植,合成有益的物質和維生素,調節(jié)免疫等多種作用[7]。

2010年時Larsen等[8]研究發(fā)現腸道菌群與T2DM、肥胖等代謝性疾病之間有關聯,同時有可能通過改變腸道菌群來控制DM。Amar等[9]一項前瞻性病例對照研究收集了3280名正常體質量及糖耐量異常的受試者,平均隨訪9年,發(fā)現腸道菌群16srDNA濃度可以作為肥胖及T2DM發(fā)病的預測因子,DM病人表現出更高腸道菌群的濃度,腸道菌群16srDNA水平升高者發(fā)生T2DM的風險比正常人群高1.35倍。2014年吳文俊等[10]發(fā)現老年T2DM病人腸道菌群中,雙歧桿菌顯著減少,腸球菌和大腸桿菌顯著增多,合理使用抗生素和高纖維膳食有利于腸道益生菌的生長,有利于老年T2DM病人的血糖控制。徐珂瑩等[11]對紹興地區(qū)37例老年T2DM病人腸道厚壁菌群的研究顯示,與健康老年人相比,其腸道內直腸真桿菌屬、普拉梭菌屬、柔嫩梭菌屬和消化鏈球菌屬均顯著減少,這些腸道菌群可能在T2DM的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。許海波[12]研究廣西地區(qū)315例老年T2DM病人腸道內菌群的變化,發(fā)現與非DM組相比,T2DM組的腸球菌數量明顯增加,雙歧桿菌和擬桿菌數量明顯減少,提示腸道菌群在老年T2DM的發(fā)病中起到十分重要的作用。Sedighi等[13]進行的病例對照研究(包括18名T2DM,18名非DM)顯示2組受試者體內腸道菌群的數量有著明顯的差異,T2DM病人組體內乳酸菌數量明顯高于正常人,而雙歧桿菌則更多地見于正常人,提示T2DM可能與腸道菌群的變化相關。以上均表明腸道菌群和老年T2DM緊密相關,腸道菌群參與到老年T2DM的發(fā)展過程中。

3 腸道菌群與老年T2DM的有關機制

3.1 腸道菌群與胰島素抵抗 老年T2DM病人體內血清鐵蛋白會升高,伴隨著胰島素抵抗逐漸增加,胰島B細胞功能呈下降趨勢[14]。腸道菌群影響代謝性疾病的機制目前尚未完全明確,有研究表明胰島素抵抗與腸道菌群相關,而內毒素(LPS)可能是腸道菌群導致胰島素抵抗的重要中介。Cani等[15]進一步研究發(fā)現,在大鼠體內發(fā)現胰島素抵抗與細菌炎癥相關,通過抗生素的治療改變了腸道菌群,可以減少內毒素血癥、炎癥和盲腸內血漿LPS的含量,提示改變腸道菌群可以控制DM的發(fā)生。Backhed等[16]首次發(fā)現腸道內無菌大鼠移植了正常成年大鼠菌群后,盡管減少了食物供給,2周后體內仍產生了高達60%的體脂含量和胰島素抵抗,觀察發(fā)現菌群促進了腸道內單糖的吸收,導致了肝脂質體的生成。Furet等[17]在30例肥胖病人(其中7例是T2DM)進行胃旁路手術,肥胖者體內擬桿菌/普氏菌群在術后3個月較術前減少,這與肥胖呈負相關;大腸桿菌在術后3個月增加且與體脂含量和瘦素水平成反比,乳酸菌在術后3個月下降,普拉梭菌在DM病人體內更低,這些病人經胃旁路術治療6個月后菌群恢復正常且改善了胰島素抵抗。Vrieze等[18]認為改變腸道菌群與肥胖和胰島素抵抗相關,他們從瘦人體內提取的腸道菌群灌注到伴有代謝綜合征的男性受捐贈者腸腔內,6周后發(fā)現接受者體內的胰島素敏感性增加,同時伴有產丁酸鹽的腸腔內菌群的升高。丹麥Le Chatelier等[19]研究顯示低豐度的腸道細菌個體中具有較高的脂肪含量、胰島素抵抗和血脂異常,與高豐度的菌群相比,具有明顯的炎癥表型,而這些腸道微生物的分類與一些炎癥表型和肥胖、DM等具有一定關聯。有研究表明,自發(fā)性T2DM大鼠OLETF,在DM發(fā)生之前,腸道菌群的結構就已發(fā)生變化,并且在DM發(fā)生發(fā)展的過程中,腸道菌群結構發(fā)生動態(tài)變化,腸道菌群的紊亂可能通過誘導腸道炎癥反應及腸屏障受損而促進內毒素血癥,加強胰島素抵抗[20]。

3.2 腸道菌群與胰高血糖素樣多肽-1(GLP-1) GLP-1是一種腸促胰素,具有多種生理效應,GLP-1受體激動劑是新型的治療糖尿病藥物,GLP-1的分泌與腸道菌群呈一定程度的相關性。老年T2DM病人GLP-1作用減弱,特別是糖耐量異常及DM病人餐后,GLP-1分泌減少,糖依賴性胰島素釋放肽(GIP)水平升高,GLP-1類似物產生;GLP-1類似物在降低血糖控制不佳病人的糖化血紅蛋白水平上和胰島素同樣有效[21]。研究顯示使用了GLP-1類似物(利拉魯肽)降低了DM大鼠腸道菌群的豐度,與腸道菌群的豐度呈負相關[22]。一項meta分析顯示，在T2DM病人中,GLP-1受體激動劑的治療還可以明顯減少有害心血管疾病的發(fā)生,至少在短期和低風險的人群中如此[23]。已知老年T2DM病人中存在著脂代謝紊亂,GLP-1可通過脂肪組織中的GLP-1受體,劑量依賴性的促進前脂肪細胞和成熟脂肪細胞釋放性質,從而減肥并改善病人的胰島素抵抗[24]。有研究發(fā)現益生菌改善胰島素抵抗可能是通過降低GLP-1,增加腸道內脂多糖的含量,增加腸道通透性,上調炎癥因子等多種機制實現的[25]。

3.3 腸道菌群與短鏈脂肪酸(SCFA) 腸道菌群發(fā)酵產生的SCFA也稱揮發(fā)性脂肪酸,主要包括乙酸、丙酸和丁酸,SCFA可以調節(jié)腸道菌群,維持體液和電解質的平衡。SCFA可能通過調節(jié)胃腸道激素分泌、胰島素敏感性及糖脂代謝,參與了老年T2DM的發(fā)生發(fā)展。SCFA有兩種特異性受體,G蛋白偶聯受體41(GPR41)和G蛋白偶聯受體43(GPR43),SCFA可以激活這2個受體,導致GLP-1分泌增加[26]。如果SCFA減少,GLP-1分泌亦降低,從而血糖升高。Freeland等[27]發(fā)現 SCFA可通過GLP-1、肽YY、瘦素等胃腸道激素的分泌,降低體內血糖,改善機體胰島素抵抗。有研究表明二甲雙胍能改變459例T2DM病人,包括部分老年T2DM病人的腸道菌群,使得對機體有利的SCFA增加,從而降糖[28]。研究進一步顯示GLP-1類似物(利拉魯肽)除了降低DM大鼠腸道菌群的豐度,還可增加糞便SCFA的含量,與SCFA呈正相關[22]。研究發(fā)現在膳食中補充SCFA可以改善血糖和胰島素的敏感性[29]。

3.4 腸道菌群與膽汁酸 腸道菌群參與老年T2DM病人體內膽汁酸代謝,通過法尼脂衍生物X受體(FXR)和跨膜G蛋白偶聯受體5(TGR5)改變了膽汁酸成分,調節(jié)了T2DM的脂質代謝,維持血糖平衡,還可以改善T2DM并發(fā)癥非酒精性脂肪性肝病的發(fā)展[30]。腸道菌群影響膽汁酸代謝,膽汁酸也調控腸道菌群的穩(wěn)態(tài)。張勇等[31]在動物模型實驗中發(fā)現益生菌L.casei可以顯著改善雙歧桿菌數量，并顯著降低肝糖原含量和腸道梭菌數量,且對大鼠空腹血糖、餐后2 h血糖、葡萄糖耐量水平有著極顯著的改善作用,這種作用與血漿內毒素水平、INOS水平和總膽汁酸水平以及尿液氯離子濃度的降低有關。

4 腸道菌群可以作為防治老年T2DM的新靶點

目前大量的研究表明腸道菌群和肥胖、胰島素抵抗、DM、心血管疾病等諸多疾病息息相關,對于腸道菌群的調控可以改善機體的代謝,甚至可以在DM前期及早地進行干預,包括使用益生菌等來輔助治療老年T2DM。

袁軍等[32]對我國上海地區(qū)新發(fā)T2DM病人的糞便樣本進行分析發(fā)現,新發(fā)T2DM個體內腸道雙歧桿菌的16srDNA基因拷貝數與健康個體相比平均下降一半,進一步發(fā)現隨著空腹血糖值的升高,個體雙歧桿菌的數量有減少的趨勢。王紅漫等[33]發(fā)現老年T2DM病人雙歧桿菌的減少與血糖控制不佳有關,抗菌素引起益生菌的減少,而微生態(tài)制劑可以部分逆轉抗菌素引起的腸道菌群失調。Serino等[34]發(fā)現腸道菌群的變化對肝臟和骨骼的代謝過程都產生影響,DM易感或是DM不易感的代謝表型都與特定的腸道微生物種類相關,因此,特定的腸道細菌的代謝表型甚至可以預測DM的發(fā)生。劉海霞等[35]發(fā)現,阿卡波糖可使T2DM病人腸道雙歧桿菌數量顯著增加,降低體內毒素血癥水平,緩解DM狀態(tài)。2013年研究者對于121例受試者(44名正常人,64名DM前期病人,13名新診斷為DM的病人)進行病例對照研究,數據顯示大量的擬桿菌和梭菌在DM前期病人體內波動,而疣微菌和變形菌的變化則完全相反,鏈球菌的豐度則從正常人、糖尿病前期、DM表現為依次下降,可見腸道菌群內的變化在DM前期體內就已經出現,這也為我們的治療提出一個設想,我們可以在DM早期進行腸道菌群的干預從而達到防治的目的[36]。

2013年有研究進一步在111名受試者(55名T2DM,46名健康人,10名DM前期病人)的糞便提取基因組DNA顯示，大腸桿菌屬在DM前期組中的含量顯著高于其他2組,T2DM組柔嫩梭菌類菌、雙歧桿菌、腸球菌顯著高于其他2組,擬桿菌屬DM組和DM前期組顯著低于健康對照組,擬桿菌與空腹血糖存在負相關關系,腸球菌與空腹血糖存在正相關關系。以上研究均提示T2DM及前期狀態(tài)人群中腸道內存在菌群失調,并且與血糖和血脂代謝均存在一定的關聯[37]。

2015年曹曉紅等[38]研究發(fā)現阿卡波糖聯合磷酸西格列汀可以調節(jié)腸道菌群,有效改善老年T2DM病人的血糖水平。2016年Lambeth等[39]招募了49名志愿者(19名DM前期病人,14名T2DM)，從病人糞便提取DNA檢測到在DM前期腸道菌群已經發(fā)生了改變,5種含量最多的菌群包括擬桿菌、厚壁菌、蛋白酶、微細菌和放線菌,在DM前期對腸道菌群進行早期干預治療可能有效阻止其向DM期過渡。目前已有研究顯示,中藥葛根芩連湯可以作用于腸道菌群,增加有益菌的數量,從而治療DM[40]。Meta分析顯示益生菌可以降低部分老年T2DM病人的血糖和糖化血紅蛋白水平,可以作為降糖治療的輔助手段[41]。

我國的老年T2DM病人將越來越多,我們對腸道菌群的探索才剛剛起步,利用腸道菌群來更好地調控病人的血糖,提高病人的生活質量,需要更多的研究和探索。

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