腸道微生物與帕金森病

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是一種老年人常見的慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,以運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直、姿勢步態(tài)異常等為主要臨床特征,自1817被首次報(bào)道以來,雖歷經(jīng)兩百余年目前仍無法治愈。PD病因不明,目前認(rèn)為可能與年齡老化、遺傳、環(huán)境毒性、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、異常蛋白聚集等因素有關(guān),且發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。近年來Braak等[1]提出了PD的雙重打擊學(xué)說,認(rèn)為PD可能起源于嗅球及其相關(guān)區(qū)域或者胃腸道系統(tǒng),并通過這兩條途徑引起PD發(fā)病。胃腸道以及嗅覺系統(tǒng)代表的呼吸道是機(jī)體與外界直接溝通的兩條主要通道,必然受到外界細(xì)菌的影響。正常機(jī)體的肺部細(xì)菌較少,而胃腸道內(nèi)含有約1.5 kg的微生物[2],因此推測PD受胃腸道打擊較大。近年來研究發(fā)現(xiàn),胃腸道有著自己相對獨(dú)立而龐大的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),并通過自主神經(jīng)系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)相聯(lián)系[3],因此,胃腸道又被稱為人體的“第二大腦”?？紤]到機(jī)體眾多疾病的發(fā)生發(fā)展都有微生物的參與,且腸道癥狀，如便秘等常為PD病人的首發(fā)癥狀。因此,腸道微生物(gut microbiota, GM)與PD之間的關(guān)系已引起該領(lǐng)域研究的高度重視。

1 PD的胃腸道表現(xiàn)

PD病人的胃腸道癥狀常見,且可比運(yùn)動(dòng)癥狀早數(shù)十年出現(xiàn)[4]。研究表明,PD胃腸道癥狀發(fā)生率為60%～80%,主要表現(xiàn)為流涎、吞咽困難、味覺減退、胃輕癱、胃排空延遲、便秘等,惡心、嘔吐、早飽感、腹脹等也很常見,可導(dǎo)致營養(yǎng)不良、誤吸、巨結(jié)腸、腸梗阻、腸穿孔等并發(fā)癥[5-7]。便秘是PD最常見的胃腸道癥狀之一,其發(fā)生率高達(dá)80%～90%, 可早于運(yùn)動(dòng)癥狀20年出現(xiàn),并隨PD病程進(jìn)展而加重,可能與胃腸運(yùn)動(dòng)功能減退、抗PD藥物的不良反應(yīng)、結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間延長、肛門直腸功能絮亂、排便協(xié)同困難等有關(guān)[7-8]。兩種類型的便秘(肛門直腸便秘、腸道傳輸時(shí)間延遲的便秘)均可在PD病人中出現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn),超過2/3的病人存在肛門直腸便秘,可能與盆底肌肉張力障礙引起的不協(xié)調(diào)、不隨意收縮以及腸道傳入受損而引起的肛門直腸敏感性降低等因素有關(guān);80%的PD有腸道傳輸時(shí)間延遲[8]。研究還發(fā)現(xiàn),有便秘的老年人較無便秘者PD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加了4倍[7]。排便協(xié)同困難在PD病人中的發(fā)生率為60%～90%[7]。即使是早期無癥狀的PD,也有高達(dá)40%的病人存在不同程度的肛門直腸功能紊亂,常由恥骨直腸肌矛盾收縮、肛門放松異常等引起[7]。有超過65%的PD病人有盆底肌協(xié)同困難[9]。流涎主要見于疾病的后期以及關(guān)期,發(fā)生率約為70%～80%,與表情缺乏引起的無意識(shí)張口、異常頭部前傾姿勢、構(gòu)音障礙、咽部肌肉運(yùn)動(dòng)功能受損、吞咽頻率降低及吞咽反射減弱等有關(guān),而并非由唾液產(chǎn)生過多引起[5-7]。事實(shí)上,PD病人唾液分泌是減少的[9]。吞咽功能障礙在PD病人中發(fā)生率約為50%,主要發(fā)生于疾病的后期。約20%的PD病人有惡心、嘔吐,并且多與使用抗PD運(yùn)動(dòng)癥狀的藥物有關(guān)[5]。胃排空延遲、胃輕癱也是PD病人的一項(xiàng)重要表現(xiàn),可表現(xiàn)為餐后腹脹、腹部不適、早飽感以及惡心等,可由抗PD藥物左旋多巴引起,而胃輕癱、胃排空延遲又存在潛在的藥代動(dòng)力學(xué)影響,使得左旋多巴的吸收障礙,進(jìn)而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)[7,9]。一項(xiàng)回顧性分析表明,頻率較低的腸道蠕動(dòng)會(huì)增加PD的風(fēng)險(xiǎn)[9]。

2 PD病人的GM改變

GM包括細(xì)菌、病毒、真菌、古生菌等,以細(xì)菌為主。最近的研究表明,通過比較PD病人與正常人的血清常見感染病原體抗體滴度,發(fā)現(xiàn)巨細(xì)胞病毒、Ⅰ型單純皰疹病毒、幽門螺桿菌、EB病毒、包柔氏螺旋體、肺炎衣原體等都與PD有關(guān)[10]。目前對PD病人腸道細(xì)菌變化的研究較多。腸道細(xì)菌主要為擬桿菌門和厚壁菌門。大部分情況下,PD病人和對照組之間在腸道黏膜細(xì)菌種類上沒有太大區(qū)別,只是在細(xì)菌的豐度上發(fā)生了改變,且PD腸道菌群的改變主要表現(xiàn)在糞便中,而不在黏膜處。研究顯示,PD病人糞便中總的細(xì)菌數(shù)是降低的[4];厚壁菌門(包括乳桿菌科、柔嫩梭菌群和腸球菌科)在PD病人中是減少的[11]。對于擬桿菌門在PD病人中的變化,文獻(xiàn)報(bào)道不一。Petrov等[12]指出,PD病人Dorea、擬桿菌屬、普雷沃菌屬、柔嫩梭菌群、Stoquefichus massiliensis、布勞特氏菌屬、糞球菌屬、瘤胃球菌屬(callidus)等細(xì)菌是減少的,而克里斯滕森菌屬、觸梅桿菌、乳酸桿菌、顫螺菌屬、雙歧桿菌屬、瘤胃球菌(bromii)、Papillibacter cinnamivorans等細(xì)菌是增加的。芬蘭的一項(xiàng)研究表明,與對照組相比,PD病人中屬于擬桿菌門的普雷沃菌群減少了77.6%,且姿勢步態(tài)異常的嚴(yán)重性與腸桿菌科的豐度正相關(guān)[13]。但Keshavarzian等[14]報(bào)道稱,擬桿菌門在PD病人中是增加的。PD病人腸桿菌科是增加的,相對于以震顫為主的病人,姿勢步態(tài)異常的病人腸桿菌科含量更高[3,11]。有趣的是,一系列研究表明,與對照組相比,PD病人腸道中具有抗炎作用的產(chǎn)丁酸鹽的布勞特氏菌、糞球菌屬、羅斯氏菌、柔嫩梭菌群、毛螺菌等是顯著減少的,而有促炎性的羅爾斯通菌屬是顯著增加的[11，13-16]。小腸細(xì)菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)在PD病人中也較常見,發(fā)生率約為25%～50%,其發(fā)生可能與PD相關(guān)的胃輕癱和胃腸運(yùn)動(dòng)功能受損有關(guān)[7,9]。臨床上可表現(xiàn)為無癥狀或者非特異性腹脹、腹部不適、腹瀉以及無法解釋的體質(zhì)量減輕,并與癥狀波動(dòng)、運(yùn)動(dòng)癥狀惡化有關(guān)[5，17]。

3 GM影響PD的可能機(jī)制

3.1 多巴胺能神經(jīng)元及多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)的異常 PD病人顯著的生化特點(diǎn)是黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)的不足。研究表明,腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system, ENS)也存在多巴胺能神經(jīng)元[18];大部分PD病人表現(xiàn)出結(jié)腸肌間神經(jīng)叢和黏膜下神經(jīng)叢的多巴胺能神經(jīng)元的丟失,有嚴(yán)重便秘的PD病人腸道多巴胺水平更低[5]。在腦外,α突觸核蛋白(alpha-synuclein,α-syn)聚集和路易小體最先發(fā)現(xiàn)在腸神經(jīng)元,并先于CNS的變性及運(yùn)動(dòng)癥狀的出現(xiàn)[19]。研究發(fā)現(xiàn),機(jī)體約一半的多巴胺是由GM合成的[10]。GM可通過腦腸軸(brain-gu taxis,BGA)調(diào)節(jié)腦中多巴胺合酶誘導(dǎo)的多巴胺合成。腸道細(xì)菌變化可通過改變腸道滲透性而增加α-syn的聚集,后者可損害線粒體,引起黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元和藍(lán)斑去甲腎上腺素能神經(jīng)元的氧化應(yīng)激,導(dǎo)致以多巴胺能為主的相關(guān)神經(jīng)元損傷[8]。

3.2 神經(jīng)炎癥機(jī)制 腸道菌群分析表明,PD病人產(chǎn)短鏈脂肪酸(short chain fatty acids, SCFAs)等抗炎介質(zhì)的細(xì)菌減少,而促炎作用的細(xì)菌增加,提示炎性因素在PD中的重要性。研究表明,PD病人結(jié)腸標(biāo)本中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)、白介素6(interleukin-6, IL-6)和 IL-1β等促炎細(xì)胞因子的表達(dá)明顯上調(diào)[14]。PD病人普雷沃菌群減少可導(dǎo)致腸黏膜黏蛋白合成減少,腸道滲透性增加,從而增加局部和系統(tǒng)對細(xì)菌抗原和內(nèi)毒素的暴露,進(jìn)而觸發(fā)α-syn在結(jié)腸的過度表達(dá)與錯(cuò)誤折疊,導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活化[9, 20]。研究表明,伴有腸道菌群失調(diào)的PD病人,服用米諾環(huán)素可通過減少TNF-α的產(chǎn)生,并減少α-syn的聚集,改善胃腸道癥狀與PD運(yùn)動(dòng)癥狀[21]。SIBO可引起腸道滲透性的改變,后者可促進(jìn)細(xì)菌移位和腸上皮細(xì)胞對內(nèi)毒素的通透性,進(jìn)而誘發(fā)促炎性反應(yīng)[9]。腸道滲透性的改變也可導(dǎo)致外周低度炎癥反應(yīng),促進(jìn)中樞神經(jīng)炎癥和退行性改變[22]。

3.3 免疫機(jī)制 研究發(fā)現(xiàn),PD病人ENS存在神經(jīng)膠質(zhì)激活[20]。腸道菌群失調(diào)可促進(jìn)α-syn介導(dǎo)的特定腦區(qū)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活化[15, 21]。SIBO以及腸道滲透性的增加可導(dǎo)致固有免疫系統(tǒng)的過度刺激,從而誘導(dǎo)腸道神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活化及α-syn的錯(cuò)誤折疊,促進(jìn)PD的發(fā)生與發(fā)展[9]。研究表明,SCFAs可透過血腦屏障,以一種目前未知的機(jī)制間接地促進(jìn)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞成熟[21]。

3.4 內(nèi)分泌機(jī)制 PD的運(yùn)動(dòng)癥狀與非運(yùn)動(dòng)癥狀受到多巴胺、乙酰膽堿、γ-氨基丁酸、去甲腎上腺素、5-羥色胺等諸多神經(jīng)遞質(zhì)的影響與調(diào)控。PD病人紋狀體中多巴胺水平顯著降低,而乙酰膽堿系統(tǒng)相對亢進(jìn),這種遞質(zhì)失衡與肌張力增高、運(yùn)動(dòng)減少等運(yùn)動(dòng)癥狀有關(guān)。腸道細(xì)菌可以合成、釋放神經(jīng)遞質(zhì)。研究表明[15],腸道中的芽孢桿菌可產(chǎn)生多巴胺,特定的乳酸菌屬可產(chǎn)生乙酰膽堿;乳酸桿菌和雙歧桿菌可合成抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ氨基丁酸,而埃希氏桿菌屬、芽孢桿菌和酵母菌可產(chǎn)生去甲腎上腺素;假絲酵母菌、鏈球菌屬、埃希氏桿菌屬、腸球菌屬可產(chǎn)生5-羥色胺,提示腸道菌群的變化可能通過改變相應(yīng)的神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生從而影響機(jī)體的功能與PD癥狀。

3.5 BGA機(jī)制 腸道菌群與神經(jīng)免疫系統(tǒng)聯(lián)系密切,控制著腸道、外周及腦部的免疫細(xì)胞分化與功能成熟[21]。研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群失調(diào)誘導(dǎo)的PD病理進(jìn)程從ENS開始,通過迷走神經(jīng)到達(dá)黑質(zhì)和CNS[5, 8]。因此推測,在大腦與腸道之間存在著一個(gè)功能復(fù)雜的BGA,可能由腸道菌群及其代謝產(chǎn)物、ENS、迷走神經(jīng)、神經(jīng)免疫系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和CNS等組成[23]。BGA不是一個(gè)單向的聯(lián)系系統(tǒng),而是腸、腦之間信息傳遞的雙向“高速公路”[24-25]。腦的傳出信號(hào)可調(diào)節(jié)外圍的腸道功能,如腸因子的釋放和(或)胃腸收縮,進(jìn)一步改變了腸道菌群的組成;而腸道菌群可與ENS、傳入神經(jīng)以及CNS作用,通過直接或間接作用于神經(jīng)元,控制神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生與釋放[26]。研究發(fā)現(xiàn),細(xì)菌脂多糖誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)能破壞血腦屏障,實(shí)現(xiàn)α-syn在腦、腸之間的雙向傳遞,并增加腦對α-syn的攝取[27]。在α-syn過表達(dá)的PD小鼠模型中,干預(yù)腸道菌群可改變小膠質(zhì)細(xì)胞的活性,從而雙向調(diào)節(jié)α-syn介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)功能和神經(jīng)炎癥[21]。

4 GM及其代謝產(chǎn)物在PD治療中的應(yīng)用

近年來,糞菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)作為一種腸道菌群失調(diào)的有效治療方法已受到臨床的廣泛關(guān)注,具體方法是將正常供體的腸道菌群移植到病人體內(nèi),以達(dá)到重構(gòu)病人腸道菌群穩(wěn)態(tài)的目的,其機(jī)制可能與重建腸道菌群后所產(chǎn)生的抗菌物質(zhì)如黏附素、免疫調(diào)節(jié)分子、細(xì)菌素等有關(guān)[28]。據(jù)臨床個(gè)案報(bào)道[29],健康供體的FMT可有效改善PD病人的癥狀。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn),用PD病人的腸道菌群移植至缺乏腸道菌群的無菌(germ-free, GF)小鼠可加重運(yùn)動(dòng)功能障礙[14]。報(bào)道還有趣地發(fā)現(xiàn),一名有典型PD癥狀(靜止性震顫、小寫癥、肌強(qiáng)直、便秘)的病人,在接受了萬古霉素、秋水仙堿和甲硝唑等抗生素治療后,其消化道癥狀有所改善,且經(jīng)過10個(gè)月的持續(xù)治療后,其PD相關(guān)的神經(jīng)癥狀也消失[28]。SIBO的PD病人有更長的關(guān)期以及開期延遲或無開期,而使用抗生素根除SIBO后,其運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)得到改善,并且不影響左旋多巴的藥代動(dòng)力學(xué)[30]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,過表達(dá)α-syn的轉(zhuǎn)基因PD模型小鼠使用抗生素治療后,表現(xiàn)出神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化的減少、α-syn包涵體的減少以及運(yùn)動(dòng)癥狀的改善[21]。SCFAs作為一種腸道細(xì)菌的代謝產(chǎn)物,在PD病人中是減少的[2, 16],而補(bǔ)充SCFAs可增強(qiáng)腸神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng),增加胃腸道的運(yùn)動(dòng)性能,保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元,預(yù)防PD的運(yùn)動(dòng)功能損害[11]。

5 問題與展望

目前認(rèn)為,PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀尤其是腸道癥狀早于運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn),腸道微生態(tài)失衡可能通過BGA影響PD的發(fā)生與發(fā)展,但其具體的機(jī)制目前尚不清楚。應(yīng)用GM及其代謝產(chǎn)物治療PD,目前主要以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主,臨床僅有個(gè)案報(bào)道,還缺乏多中心、大樣本的隨機(jī)對照研究。此外,腸道微生態(tài)失衡是PD的因還是果目前尚不明確,還有待進(jìn)一步研究。因此,今后應(yīng)致力于探討B(tài)GA的結(jié)構(gòu)與功能機(jī)制,通過更為嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),進(jìn)一步研究腸道微生態(tài)失衡與PD之間的關(guān)系,并通過探索PD不同表型相關(guān)的GM組成特點(diǎn),構(gòu)建更精準(zhǔn)的GM治療組方,來重建PD病人的腸道微生態(tài)平衡以改善PD癥狀。盡管這方面的研究目前還處于起步階段,但我們堅(jiān)信,該領(lǐng)域的基礎(chǔ)與臨床研究必將有助于進(jìn)一步闡明PD的病因及病理機(jī)制,給PD病人帶來福音。

[]

[1] Braak H, Del Tredici K, Rüb U, et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease [J]. Neurobiol Aging,2003,24(2): 197-211.

[2] Tremlett H, Bauer KC, Appel-Cresswell S, et al. The gut microbiome in human neurological disease: A review [J]. Ann Neurol, 2017,81(3):369-382.

[3] Scheperjans F, Aho V, Pereira PA, et al. Gut microbiota are related to Parkinson’s disease and clinical phenotype [J]. Mov Disord,2015,30(3):350-358.

[4] Scheperjans F. Gut microbiota, 1013 new pieces in the Parkinson’s disease puzzle [J]. Curr Opin Neurol, 2016,29(6):773-780.

[5] Poirier AA, Aube B, Cote M, et al. Gastrointestinal dysfunctions in Parkinson’s disease: symptoms and treatments [J]. Parkinsons Dis, 2016,2016:6762528.

[6] Mukherjee A, Biswas A, Das SK. Gut dysfunction in Parkinson’s disease [J]. World J Gastroenterol, 2016,22(25):5742-5752.

[7] Su A, Gandhy R, Barlow C, et al. Practical review of gastrointestinal manifestations in Parkinson’s disease [J]. Parkinsonism Relat Disord, 2017,39:17-26.

[8] Klingelhoefer L, Reichmann H. Pathogenesis of Parkinson disease--the gut-brain axis and environmental factors [J]. Nat Rev Neurol, 2015,11(11):625-636.

[9] Mulak A, Bonaz B. Brain-gut-microbiota axis in Parkinson’s disease [J]. World J Gastroenterol, 2015,21(37):10609-10620.

[10] Parashar A, Udayabanu M. Gut microbiota: Implications in Parkinson’s disease [J]. Parkinsonism Relat Disord,2017,38:1-7.

[11] Unger MM, Spiegel J, Dillmann KU, et al. Short chain fatty acids and gut microbiota differ between patients with Parkinson’s disease and age-matched controls [J]. Parkinsonism Relat Disord,2016,32:66-72.

[12] Petrov VA, Saltykova IV, Zhukova IA, et al. Analysis of gut microbiota in patients with Parkinson’s disease [J]. Bull Exp Biol Med, 2017,162(6):734-737.

[13] Marizzoni M, Provasi S, Cattaneo A, et al. Microbiota and neurodegenerative diseases [J]. Curr Opin Neurol, 2017,30(6):630-638.

[14] Keshavarzian A, Green SJ, Engen PA, et al. Colonic bacterial composition in Parkinson’s disease [J]. Mov Disord,2015,30(10):1351-1360.

[15] Dinan TG, Cryan JF. Gut instincts: microbiota as a key regulator of brain development, ageing and neurodegeneration [J]. J Physiol,2017,595(2):489-503.

[16] Hill-Burns EM, Debelius JW, Morton JT, et al. Parkinson’s disease and Parkinson’s disease medications have distinct signatures of the gut microbiome [J]. Mov Disord,2017,32(5):739-749.

[17] Scheperjans F. Can microbiota research change our understanding of neurodegenerative diseases? [J]. Neurodegener Dis Manag, 2016,6(2):81-85.

[18] Mrabet S, Ben Ali N, Achouri A, et al. Gastrointestinal dysfunction and neuropathologic correlations in Parkinson disease [J]. J Clin Gastroenterol, 2016,50(9): e85-e90.

[19] Pellegrini C, Colucci R, Antonioli L, et al. Intestinal dysfunction in Parkinson’s disease: Lessons learned from translational studies and experimental models [J]. Neurogastroenterol Motil, 2016,28(12): 1781-1791.

[20] Vizcarra JA, Wilson-Perez HE, Espay AJ. The power in numbers: gut microbiota in Parkinson’s disease [J]. Mov Disord,2015;30(3):296-298.

[21] Sampson TR, Debelius JW, Thron T, et al. Gut Microbiota regulate motor deficits and neuroinflammation in a model of Parkinson’s disease [J]. Cell, 2016,167(6): 1469-1480. e12.

[22] Perez-Pardo P, Dodiya HB, Broersen LM, et al. Gut-brain and brain-gut axis in Parkinson’s disease models: Effects of a uridine and fish oil diet [J]. Nutr Neurosci,2017:1-12.

[23] Wang HX, Wang YP. Gut microbiotabrain axis [J]. Chin Med J, 2016,129(19):2373-2380.

[24] Dinan TG, Cryan JF. The impact of gut microbiota on brain and behavior: implications for psychiatry [J]. Curr Opin Clin Nutr Metab Care,2015,18(6): 552-558.

[25] Powell N, Walker MM, Talley NJ. The mucosal immune system: Master regulator of bidirectional gut-brain communications [J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2017,14(3):143-159.

[26] Cani PD, Knauf C. How gut microbes talk to organ: The role of endocrine and nervous routes [J]. Mol Metab, 2016,5(9): 743-752.

[27] Mulak A, Bonaz B. Brain-gut-microbiota axis in Parkinson’s disease [J]. World J Gastroenterol, 2015,21(37): 10609-10620.

[28] Xu MQ, Cao HL, Wang WQ, et al. Fecal microbiota transplantation broadening its application beyond intestinal disorders [J]. World J Gastroenterol, 2015,21(1):102-111.

[29] Ananthaswamy A. Faecal transplant eases symptoms of Parkinson’s disease [J]. New Sci,2011,209(2796): 8-9.

[30] Hasegawa S, Goto S, Tsuji H, et al. Intestinal dysbiosis and lowered serum lipopolysaccharide-binding protein in Parkinson’s disease [J]. PLoS One, 2015,10(11):e0142164.