肢端肥大癥的治療進(jìn)展

李貞偉

(天津市環(huán)湖醫(yī)院 天津市腦血管病與神經(jīng)變性重點實驗室, 天津, 300350)

肢端肥大癥(acromegaly)是一種起病隱襲、進(jìn)展緩慢的因生長激素(GH)持久過度分泌所引起的內(nèi)分泌代謝疾病。臨床上90%～95%的肢端肥大癥患者是由垂體生長激素腺瘤引起的。由于GH持續(xù)分泌和胰島素樣生長因子-1(IGF-1)升高，可以導(dǎo)致骨骼、內(nèi)分泌和代謝、心血管及呼吸系統(tǒng)的一系列異常改變，出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥如糖尿病、高血壓、心肌肥厚、冠心病、呼吸睡眠暫停綜合征等臨床表現(xiàn)[1]。肢端肥大癥在人群中的總發(fā)病率約為70/100萬，每年新增病患約為2/100萬[2], 其標(biāo)化死亡率(SMR)是1.72%(95% CI 1.62～1.83)[3]。所以肢端肥大癥的治療目標(biāo)是切除或控制腫瘤生長以及復(fù)發(fā)，改善GH的過多分泌，保留殘存垂體的功能。目前公認(rèn)的治愈標(biāo)準(zhǔn)是OGTT血清GH谷值<1 μg/L, 促使IGF-1下降至與年齡及性別相匹配的正常水平，緩解臨床癥狀，控制心腦血管、呼吸系統(tǒng)及代謝等方面的并發(fā)癥，同時最大限度保留殘存垂體的正常功能。對于肢端肥大癥的治療方式目前基本有以下三種，外科手術(shù)、藥物干預(yù)以及放射治療。

1　肢端肥大癥的手術(shù)治療

多年來，手術(shù)切除垂體GH腺瘤是肢端肥大癥的首選方法，隨著不斷提高的顯微外科技術(shù)發(fā)展，手術(shù)治療的預(yù)后效果也越來越滿意。有文獻(xiàn)[4]報道，垂體GH微腺瘤手術(shù)治愈率約為80%, 但垂體GH巨腺瘤治愈率僅為20%～40%。手術(shù)的預(yù)后及并發(fā)癥主要取決于術(shù)者手術(shù)經(jīng)驗、腫瘤體積大小、侵襲性及術(shù)前GH水平。Kreutzer等[5]回顧性分析了57例肢端肥大癥患者，所有患者均行經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)治療，術(shù)前未給予其他任何治療，術(shù)后采用公認(rèn)的治愈標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評定。術(shù)后6周緩解率為48.8%(隨機GH水平<2.5 μg/L)、51.4%(OGTT生長激素水平<1 μg/L); 1年緩解率分別為66.7%(隨機GH水平<2.5 μg/L)、61.1%(OGTT生長激素水平<1 μg/L)以及70.2%(正常IGF-1水平)。認(rèn)為影響緩解率的主要因素包括: ① 腫瘤體積大小; ② 腫瘤是否向鞍上生長; ③ 腫瘤對硬膜侵襲程度。其中以腫瘤大小影響最為明顯。在生長激素持續(xù)性分泌過量的未治愈患者中，血漿GH水平也有顯著變化，由術(shù)前的(115±127) mU/L下降至術(shù)后的(26±33) mU/L(P<0.001)，表示腫瘤基本大部切除[6]。關(guān)于手術(shù)后復(fù)發(fā)率在0%～10%, 二次或多次手術(shù)預(yù)后明顯下降，術(shù)后緩解率甚至低于10%[7]。手術(shù)后緩解率較低的為混合型腺瘤，僅為50%。而小腺瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率可高達(dá)91%, 較大腺瘤(約50%)為高。Shimon等[8]總結(jié)98例患者術(shù)后療效，其中84%微腺瘤、64%大腺瘤達(dá)到臨床治愈，但是對于腫瘤直徑>2 cm的患者治愈率僅有20%, 術(shù)前GH<50 μg/L的患者中有85%達(dá)到臨床治愈，而大于50 μg/L的患者僅為30%。Krieger則認(rèn)為手術(shù)后第l天GH<2 μg/L往往提示預(yù)后較好[9], 但是相對于GH來說，血清IGF-1水平下降一般較為緩慢。Arita等[10]對36例患者術(shù)后IGF-1進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，術(shù)后前2周下降較快，其后2周內(nèi)緩慢下降漸至峰底，因此認(rèn)為術(shù)后1個月復(fù)查IGF-1水平來評價術(shù)后生化指標(biāo)較為可靠。近年來，內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)由于視野佳、創(chuàng)傷小、患者依從性好、平均住院時間短而逐漸成為神經(jīng)外科專家的首選。而內(nèi)鏡下經(jīng)鼻擴大術(shù)的出現(xiàn)可更加安全有效地切除侵襲性垂體瘤[11]。

2　放射治療

放射治療主要是對腫瘤組織采用大劑量輻射，盡可能減少對周邊正常組織的影響。伴隨顯微神經(jīng)外科手術(shù)的發(fā)展以及新藥物的臨床應(yīng)用，放療目前主要是作為一種輔助治療手段，主要用于術(shù)后殘留、復(fù)發(fā)及無手術(shù)適應(yīng)證、不耐受或拒絕手術(shù)的患者[12]。對于放療的副作用主要為: ① 垂體功能減退癥的高發(fā)生率; 可見于高達(dá)40%的無功能瘤患者以及近70%的功能性腺瘤患者中[13], 下丘腦-垂體-GH軸最為敏感。② 血清GH水平下降過程中的延遲效應(yīng)。Barrande等[14]對128例患者(均接受常規(guī)放療，其中104例曾接受過經(jīng)蝶手術(shù))進(jìn)行隨訪，平均時間為11.5年，在常規(guī)放療結(jié)束后2年、15年血清GH水平降至2.5 μg/L以下的比例分別為7%、66%。并且隨訪時間越長，其垂體功能減退癥的發(fā)病率也越來越高，放療結(jié)束隨訪10年，患者的FSH/LH、ACTH、TSH缺乏的比例分別是80%、28%、78%。一些研究報道表示隨訪10年或更長時間的患者治愈率會下降更明顯。常規(guī)放射治療即傳統(tǒng)的二維放療并發(fā)癥發(fā)生率高，對激素水平的控制往往需要相當(dāng)長的時間，因此，近年來立體定向放射治療/立體定向放射外科逐步替代了常規(guī)放療[15]。γ刀(GKS)治療較常規(guī)放療預(yù)后效果更明顯，在一項臨床研究中，對接受γ刀治療的68例患者(其中大多數(shù)為初次治療)進(jìn)行隨訪，時間為6～52個月。在隨訪1年、2年的GH水平達(dá)到正常水平的比例為40%、96%，而腫瘤體積縮小52%、87%。Landolt等[16]對術(shù)后復(fù)發(fā)的肢端肥大癥患者分別進(jìn)行г刀和常規(guī)放射治療，并比較其療效，結(jié)果顯示常規(guī)放療組和г刀組使生長激素(<5 μg/L)和IGF-1水平正常而所需的時間平均為7.1年和1.4年。

3　藥物治療

除了泌乳素(PRL)分泌腫瘤外，對于其他垂體腫瘤，手術(shù)是作為一線治療的手段。然而，在肢端肥大癥和庫欣病(CD)患者中，術(shù)前使用藥物治療的情況正在增加。在大多數(shù)國家，藥物治療是對垂體泌乳素瘤的一線治療，并且作為對其他分泌垂體瘤(持續(xù)性或復(fù)發(fā))的二線治療。對于那些腫瘤不能切除，身體狀況差或預(yù)測術(shù)后效果不理想的情況下，藥物治療常作為首選治療方式。盡管目前很少有研究評價術(shù)前藥物干預(yù)的益處，但是術(shù)前的藥物治療可改善術(shù)時臨床癥狀，降低手術(shù)麻醉風(fēng)險以及增加治愈率等。近些年來，關(guān)于肢端肥大癥的藥物治療得到了長足的發(fā)展，目前常用的治療藥物主要有以下3類: 多巴胺激動劑、生長抑素類似物、生長激素受體拮抗劑。對于藥物治療的適應(yīng)證可以包括: 拒絕或不適合手術(shù)的患者、侵襲性垂體瘤術(shù)后存在殘留、或者放療后尚未達(dá)到最大效果以及圍術(shù)期的應(yīng)用等。而藥物治療的目的是控制血清GH、IGF-1水平、控制腫瘤體積大小、改善患者臨床癥狀及降低死亡率等。

3.1　多巴胺激動劑(DAs)

多巴胺激動劑因為能控制絕大多數(shù)患者的PRL水平，因此在臨床上最先被用于治療垂體PRL腺瘤，多巴胺受體廣泛地分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道中，主要有D1、D2兩種形式，多巴胺激動劑一般與D2受體結(jié)合，從而抑制垂體瘤分泌GH。溴隱亭作為非選擇性DA, 是被最早用于治療肢端肥大癥的藥物，需要的劑量很大，但仍很難使患者的GH水平降至正常。新型多巴胺類藥物(卡麥角林、喹高利特)是選擇性D2受體激動劑，其半衰期較長，因而抑制GH分泌的作用較溴隱亭顯著提高, DAs的優(yōu)勢在于價格低廉并且可以口服。Sandret等[17]對已發(fā)表的研究進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總分析，共150例單用卡麥角林(CAB)治療肢端肥大癥的患者，其中48%患者GH降至正常, 34%患者IGF-1降至正常。多巴胺激動劑的臨床副作用包括惡心乏力、胃腸道反應(yīng)、睡眠異常、鼻塞、體位性眩暈等，但程度一般較輕。如果從小劑量開始給藥并緩慢加量并且隨餐同服，可以減少其副作用發(fā)生。目前的臨床研究發(fā)現(xiàn)，對于服用大劑量卡麥角林治療帕金森病的患者，心臟瓣膜病變的發(fā)生率呈上升趨勢。但是目前臨床報道中未發(fā)現(xiàn)有溴隱亭及卡麥角林治療垂體激素分泌性腺瘤導(dǎo)致的患者心臟瓣膜受損的情況?？傊瑢τ谥朔蚀蟀Y患者，多巴胺激動劑效果肯定，特別是新型多巴胺類藥物效果會更更好。此類藥物主要應(yīng)用于同時分泌GH和PRL的垂體瘤以及治療前IGF-1水平低于750 ng/mL的患者，并且可以口服治療以及價格便宜。但是目前溴隱亭已經(jīng)基本被新型多巴胺類藥物取代。

3.2　生長抑素類似物(SSA)

垂體生長激素的分泌可被下丘腦分泌的生長抑素抑制，在正常人及肢端肥大癥患者，生長抑素可以抑制GH、促甲狀腺激素(TSH)、胰腺及胃腸道激素的分泌。生長抑素(SST)是通過與靶組織中特異性的膜受體的結(jié)合而發(fā)揮其生物學(xué)功效的，而GH腺瘤主要表達(dá)SST亞型2受體和SST亞型5受體(占90%～95%), 其血漿半衰期很短為1～3 min, 并且只能靜脈注射，所以很難在臨床上得以應(yīng)用。于是人們研制出了藥效更長的生長抑素類似物，第一代包括奧曲肽LAR和蘭瑞肽(一種緩釋奧曲肽)，它們被認(rèn)為作用相當(dāng)，并且在生長抑素受體亞型的親和力上僅有細(xì)微區(qū)別，對于GH和IGF-1分泌正常的50%到60%的患者來說，生長抑素類似劑是有效的，并且對于肢端肥大癥造成的頭痛癥狀也可能有效。其副作用包括胃腸癥狀，膽石癥/膽汁淤積，高或者低血糖還有心動過緩。此外, 2014年一項大型、雙盲、對照的頭對頭研究表明新一代生長抑素類似物帕瑞肽與奧曲肽相比具有更好的療效[18]。對于咽喉管壁增厚或者睡眠呼吸暫停的患者，術(shù)前應(yīng)用生長抑素類似物治療可以降低圍手術(shù)期的患病率。一方面，通過術(shù)前用藥一部分患者腫瘤體積縮小; 一項包括99例患者的前瞻性研究顯示, 75.5%的患者在應(yīng)用奧曲肽LAR治療一年后，腫瘤體積縮小超過25%, 僅有2.1%腫瘤體積增加。此研究[19]還表明，治療后血清IGF-1水平是腫瘤縮小的最佳預(yù)測指標(biāo)，IGF-1水平越低，腫瘤縮小越明顯。另一方面，術(shù)前用藥可以改善患者心臟功能、降低血糖、控制血壓等。生長抑素類似物治療肢端肥大癥的優(yōu)點如下: ① 對大多數(shù)患者療效肯定; ② 可緩解頭痛，改善患者癥狀和體征; ③ 可縮小多數(shù)腫瘤體積。其缺點包括: ① 價格相對貴，并且需要肌肉注射，使用不方便; ② 可促使血糖升高和降低血清胰島素濃度; ③ 胃腸道不良反應(yīng)相對多。

3.3　生長激素受體拮抗劑(GHRA)

目前肢端肥大癥的治療手段多種多樣，但仍有少部分患者癥狀體征未能得到良好的控制。GHRA不同的作用機制，從而拓展了肢端肥大癥治療的途徑。臨床研究證實, GH受體通常以二聚體形式存在于機體中。一個GH分子發(fā)揮生物學(xué)作用是通過1、2兩個不同位點與其受體結(jié)合。目前唯一的GHRA(Pegvisomant, 培維索孟)是一種通過基因合成的GH類似物，通過阻斷GH受體二聚體形成，進(jìn)而抑制GH在靶組織發(fā)揮作用，其作用主要為抑制GH的活性而非GH分泌。臨床研究認(rèn)為足夠的劑量可以將超過90%的肢端肥大癥患者的血清IGF-1降至正常范圍之內(nèi)，但是PEG的價格昂貴，并且由于GHRA不直接作用于GH腺瘤，而是作用于GH受體，因此不能抑制腫瘤生長。已知的不良反應(yīng)包括頭痛、類似感冒癥狀、紅斑、轉(zhuǎn)氨酶異常和注射部位的脂肪萎縮。因此，臨床上它僅僅作為其他治療方法都無效的患者的輔助治療方法，包括那些對SSAs反應(yīng)不佳或不能耐受, SSAs導(dǎo)致糖尿病加重或需要多種藥物治療的患者。

3.4　聯(lián)合用藥

由于單類藥物治療的局限性，近些年聯(lián)合藥物治療有了新進(jìn)展。上述三類藥物作用機制不同，由于單藥治療的局限性不能達(dá)到滿意效果時，可以將2類或以上的藥物聯(lián)合應(yīng)用，從而在生化控制、臨床控制以及腫瘤大小控制等方面取得更好的預(yù)期效果，或者取得更高的治療效益/成本比。聯(lián)合用藥方案主要有: SSA+PEG方案、SSA+CAB方案、PEG + CAB 方案等，都取得了良好的治療預(yù)期效果。

4　總　結(jié)

隨著診治技術(shù)的不斷進(jìn)步，以及多學(xué)科協(xié)作的更加密切，相信生長激素瘤的常用治療手段能夠進(jìn)一步提高內(nèi)分泌緩解率，縮短內(nèi)分泌緩解所需時間并減少并發(fā)癥的產(chǎn)生[20-24]。垂體生長激素腫瘤的管理是多學(xué)科的，手術(shù)仍被認(rèn)為是大多數(shù)肢端肥大癥患者的首選治療，但是藥物治療發(fā)揮著越來越重要的作用。醫(yī)學(xué)/藥理學(xué)治療在控制激素產(chǎn)生的垂體腺瘤中扮演著重要的角色，特別是對于那些不適合手術(shù)、拒絕手術(shù)以及術(shù)后復(fù)發(fā)的肢端肥大癥患者[25-26]。對于藥物治療不能耐受，并且腫瘤為侵襲性或殘留腫瘤體積較大患者中，放射治療可以作為一種優(yōu)先的方案。近年來，肢端肥大癥的治療模式及策略也逐漸在變化，治療的目標(biāo)是盡可能達(dá)到臨床及生化治愈，因為疾病的預(yù)后與其生化指標(biāo)是否正常密切相關(guān)[27-28]。近些年來新的藥物治療方向是聯(lián)合用藥，但是這種聯(lián)合治療對于GH和IGF-1在靶組織中的作用以及對肢端肥大癥患者的患病率和總體病死率的影響仍有待深入的研究?？傊R床上應(yīng)采取個體化的治療方案，同時要考慮到經(jīng)濟和后期的長期效應(yīng)，并且能夠為患者、家庭以及社會所接受。使患者最穩(wěn)定有效的得到生化控制、癥狀控制、最大程度的改善生活質(zhì)量、延長預(yù)期壽命。

[1] Capatina C, Wass J A. 60 years of neuroendocrinology: Acromegaly[J]. J Endocrinol, 2015, 226(2): T141-T160.

[2] MESTRON A, WEBB S M, ASTORGA R, et al. Epidemiology, clinical characteristics, outcome, morbidityand mortalityinacromegaly basedontheSpanish Acromegaly Registry(Registro Espanol deAcromegalia, REA)[J]. Eur JEndocrinol, 2004, 151(4): 439-446.

[3] Melmed S, Colao A, Barkan A, et al. Guidelines for acromegaly management: an update[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2009, 94 (5): 1509-1517.

[4] Ludecke D K, Abe T. Transsphenoidal microsurgery for newly diagnosedacromegaly: a personal view after more than 1000 operations[J]. Neuroendocrinology, 2006, 83(3/4): 230-239.

[5] KreutzerJ. Vance M L, Lopes B S, et al. Surgical management of GH-secreting pituitary adenomas: an outcome study using modern remission criteria[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2001, 86(9): 4072-4077.

[6] BIERMASZ N R, DEKKER F W, PEREIRA A M, et al. Determinants of survival intreatedacromegalyinasinglecenter: predictivevalue of serial insulin-likegrowthfactor Imeasurements[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2004, 89(6): 2789-2796.

[7] DE P, REES D A, DAVIES N, et al. Transsphenoidal surgery for acromegaly in wales: results based on stringent criteria of remission[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2003, 88(8): 3567-3572.

[8] Shimon L, Cohen Z R, Ram Z, et al. Transsphenoidal surgery for acromegaly: Endocrinological follow up of 98 Patients[J]. Neurosurgery, 200l, 48(6): 1239-1245.

[9] Krieger M D, Couldwell W T, Weiss M H. Asscessment of long-term remission of acrom egaly following surgery[J]. J Neurosurg, 2003, 98(4): 719-724.

[10]Arita K, Kurisu K, Tominaga A, et al. Slow postoperative decline in blood concentra tion of insulin-like growth factor-1 in acromegalic patients[J]. Endocrine Journal, 2005, 52 (1): 125-130.

[11]Cappabianca P, Cavallo L M, de Divitiis O, et al. Endoscopic endonasal extended approaches for the management of large pituitary adenomas[J]. Neurosurg Clin N Am, 2015, 26(3): 323-331.

[12]MU Yi-ming. Pituitary adenomas: an overview of clinical features, diagnosis and treatment[J]. Med J Chin PLA, 2017, 42(7): 576-582.

[13]Zibar TomiK, Duek T, Kraljevi I, et al. Hypopituitarism after gamma knife radiosurgery for pituitary adenoma[J]. Endocr Res, 2017: 1-7. [Epub ahead of print].

[14]Barrande G, Pittino-Lungo M, Coste J, et al. Hormonal and metabolic effects of radiotherapy in acromegaly: long-term results in 128 patients followed in a single centre[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85(10): 3779-3785.

[15]Ding D, Starke R M, Sheehan J P. Treatment paradigms for pituitary adenomas: defining the roles of radiosurgery and radiation therapy[ J]. J Neurooncol, 2013, 117(3): 445-457.

[16]Landolt A M, Haller D, Lomax N, et al. Stereotactic radiosurgery for recurrent surgically treated acromegaly: comparison with fractionated radiotherapy[J]. JNeurosurg, 1998, 88(6): 1002-1008.

[17]Sandret L, Maison P, Chanson P. Place of cabergoline in acromegaly: ameta-analysis[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96(5): 1327-1335.

[18]Gadelha M R, Bronstein M D, Brue T, et al. Pasireotide versus continued treatment with octreotide or lanreotide in patients with inadequately controlled acromegaly (PAOLA): a randomised, phase 3 trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2014, 2(11): 875-884.

[19]Colao A, Pivonello R, Auriemma R S, et al. Predictors of tumor shrinkage after primary therapy with somatostatin analogs in acromegaly: a prospective study in 99 patients[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91: 2112-2118.

[20]Fabienne L, Shirley M C, Maria F, et al. Recent progress in the medical therapy of pituitary tumors[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2017, 32: 162-170.

[21]孔令勝, 姚維成, 栗世方, 等. 肢端肥大癥型垂體瘤臨床生物學(xué)行為與腫瘤免疫反應(yīng)關(guān)系的初步分析[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 25(11): 104-107.

[22]王芳, 鐘歷勇. 長效奧曲肽治療垂體生長激素瘤手術(shù)或伽馬刀治療后未緩解的肢端肥大癥患者的臨床研究[J]. 中國醫(yī)師進(jìn)修雜志, 2017, 40(11): 982-985.

[23]郭曉鵬, 高路, 汪強, 等. 肢端肥大癥手術(shù)前后心臟病變改善的臨床研究[J]. 中國微侵襲神經(jīng)外科雜志, 2017, 22(4): 154-157.

[24]王海蓮, 王蕓, 張軍, 等. 肢端肥大癥患者圍術(shù)期血漿生物標(biāo)志物與心臟超聲評估相關(guān)性分析[J]. 上海醫(yī)學(xué), 2017, 40(11): 691-694.

[25]周良, 張義. 肢端肥大癥的藥物治療進(jìn)展[J]. 中國生化藥物雜志, 2015(11): 185-188.

[26]張碩, 李一琳, 郭曉鵬, 等. 肢端肥大癥患者GH與IGF-1負(fù)荷與心臟結(jié)構(gòu)和功能改變的相關(guān)性[J]. 四川大學(xué)學(xué)報: 醫(yī)學(xué)版, 2017, 48(3): 431-434.

[27]林蔚, 郭曉鵬, 幸兵. 肢端肥大癥合并腫瘤的流行病學(xué)及發(fā)病機制研究進(jìn)展[J]. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床, 2017, 37(10): 1474-1477.

[28]凌偉華, 惠國楨. 肢端肥大性心肌病的研究進(jìn)展[J]. 中華神經(jīng)外科雜志, 2015, 31(10): 1067-1068.