多孔金屬骨組織支架的研究進(jìn)展

楊伽捷，朱裕昌，楊春喜

(1.上海市第十人民醫(yī)院關(guān)節(jié)外科，上海 200072；2.南京醫(yī)科大學(xué)，江蘇 南京 211166)

臨床上由于創(chuàng)傷、腫瘤、感染、手術(shù)等所造成的骨缺損很常見，常需要植骨修復(fù)[1]。傳統(tǒng)的骨移植方法包括自體骨移植和異體骨移植兩種。自體骨移植多采用患者自身髂骨，雖然免疫反應(yīng)低，但供體有限，且增加患者的痛苦[2]。異體骨移植雖然不受大小形狀數(shù)量等限制，但存在較強(qiáng)免疫反應(yīng)。近年來，骨組織工程作為一種重要的替代措施，它的興起為解決這些難題提供了希望。目前，用于骨組織工程的支架材料有很多，主要有各種金屬[3]、陶瓷[4]及高分子聚合物材料等[5]，但這些材料在生物相容性、生物活性、生物可降解性、與宿主骨的力學(xué)匹配性和使用壽命等方面各有優(yōu)缺點(diǎn)。金屬因其高強(qiáng)度、高負(fù)重能力、形狀記憶、惰性、超彈性等優(yōu)點(diǎn)應(yīng)用于骨組織工程，常見的金屬支架有鉭、鈦、鈦鎳合金、鎂等，不同的金屬因其密度、強(qiáng)度、制作方法不同，所制作的支架性能也不同。本文現(xiàn)對(duì)金屬骨組織支架的研究進(jìn)展綜述如下。

1 金屬骨組織支架的分類

1.1 鉭金屬支架 鉭金屬具有高熔點(diǎn)、高強(qiáng)度、抗磨損、延展性好、耐腐蝕等物理和化學(xué)性質(zhì)，另外，由于鉭金屬還擁有相對(duì)惰性和對(duì)機(jī)體組織無毒害等生物性質(zhì)，成為了骨組織工程的理想植入材料[6]。固態(tài)鉭金屬的彈性模量相對(duì)較高，約為185 GPa，與多孔碳骨架結(jié)合后其彈性模量顯著降低，約為3 GPa，介于松質(zhì)骨(0.1～0.5 GPa)和皮質(zhì)骨(12～18 GPa)之間[7]。多孔鉭以聚亞安酯前體進(jìn)行熱降解得到的碳骨架為支架，將商業(yè)純鉭通過化學(xué)蒸汽沉淀、滲透的方法結(jié)合到碳骨架上形成多孔鉭支架[8]。有研究表明，多孔鉭在顯微鏡下結(jié)構(gòu)如同松質(zhì)骨，其孔隙大小在400～600μm，孔隙率高達(dá)75%～85%[9]。Zardiackas等[10]對(duì)用于骨生長的多孔鉭金屬支架進(jìn)行測(cè)定，其抗壓強(qiáng)度為(60±18)MPa，抗拉強(qiáng)度為(63±6)MPa，抗彎強(qiáng)度為(110±14)MPa。多孔鉭支架孔隙率高，孔隙大，生物力學(xué)性能好，所具有的三維多孔結(jié)構(gòu)利于成骨細(xì)胞黏附、分化和生長，促進(jìn)骨長入，促進(jìn)骨組織再生和重建。Liu等[11]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠胚胎干細(xì)胞在3D結(jié)構(gòu)多孔鉭金屬支架環(huán)境下培養(yǎng)較傳統(tǒng)2D組織環(huán)境下的分化效率更高。Matthay等[12]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，清除鉭的吞噬細(xì)胞在接觸鉭后生存力和代謝無明顯影響，這說明鉭沒有生物毒性。目前，多孔鉭已經(jīng)運(yùn)用于臨床，被設(shè)計(jì)成關(guān)節(jié)假體[13]、脊柱融合裝置及軟骨支架[14]，早中期效果令人滿意，但長期效果還需進(jìn)一步研究。雖然鉭金屬耐磨性和生物相容性好，但是其價(jià)格很昂貴，且其強(qiáng)氧化性和高熔點(diǎn)導(dǎo)致加工成本及加工難度高，極大限制了它作為移植材料的應(yīng)用。但也有研究表明，鉭金屬粉末可以通過選擇性激光熔化技術(shù)可得到單元結(jié)構(gòu)為正十二面體、孔隙率達(dá)80%的3D結(jié)構(gòu)多孔鉭金屬支架，但是材料成本也很高[15]。今后是否能更好地利用鉭金屬，克服加工困難，制作成各種多孔支架，還需要更深入的探索。

1.2 鈦金屬支架 鈦金屬擁有很好的抗腐蝕性，密度小、無磁性以及有金屬中最高的強(qiáng)度/重量比，而且鈦及鈦合金材料有良好的生物力學(xué)性能和生物相容性，被廣泛用于骨植入物領(lǐng)域[16]。純鈦的彈性模量約為108GPa，鈦合金的彈性模量約為皮質(zhì)骨的6倍，長期植入時(shí)會(huì)產(chǎn)生應(yīng)力屏蔽效應(yīng)(隨時(shí)間推移，骨由于機(jī)械張力下降而萎縮且植入部位骨折)，導(dǎo)致生物力學(xué)失效。多孔鈦支架相比致密鈦有較低的彈性模量。El-Hajje等[17]利用聚乙烯醇作為黏結(jié)劑，通過3D打印制造出多孔鈦支架，孔隙率為32.2%～53.4%，壓縮模量為0.86～2.48 GPa，降低了彈性模量，同時(shí)其拉伸模量、壓縮模量、羅氏強(qiáng)度接近于松質(zhì)骨，但抗斷強(qiáng)度遠(yuǎn)高于骨組織。目前已經(jīng)可以通過3D打印等方法制作出大孔徑鈦支架。有研究利用3D打印技術(shù)得到一種多孔Ti6Al4V支架，孔隙大小為640 μm，孔隙率達(dá)73%[18]。Nover等[19]研究證實(shí)多孔鈦支架有骨相似的彈性模量，同軟骨組織相比擁有相似甚至更高的生物相容性及力學(xué)性能。Van Bael等[20]通過對(duì)多種多孔鈦支架的檢測(cè)及細(xì)胞試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)多孔鈦支架的機(jī)械強(qiáng)度、生物相容性同其孔隙率、孔徑大小及支架結(jié)構(gòu)有關(guān)。Li等[21]用成骨細(xì)胞檢測(cè)鈦及鈦合金的細(xì)胞毒性，發(fā)現(xiàn)鈦的細(xì)胞毒性和其離子濃度有關(guān)，安全濃度為8.5 mg/L，在體內(nèi)幾乎無毒性。有研究通過多種金屬的生物相容性檢測(cè)，認(rèn)為鈦及鈦合金是無細(xì)胞毒性的[22]。但是也有研究認(rèn)為鈦金屬植入物釋放的鈦金屬離子會(huì)加強(qiáng)巨噬細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化，導(dǎo)致骨質(zhì)吸收[23]。近來研究認(rèn)為鈦納米顆粒會(huì)導(dǎo)致顯著的細(xì)胞毒性，包括DNA損傷[24]。臨床上，鈦金屬支架已經(jīng)應(yīng)用于口腔醫(yī)學(xué)[25]，如用于頜骨的修復(fù)；在骨外科領(lǐng)域，全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中應(yīng)用了多孔鈦金屬髖臼杯，有研究通過隨訪證實(shí)了其可行性[26]。如何制造出高孔隙率、合適孔徑、低彈性模量、足夠抗壓強(qiáng)度、滿足人體骨組織修復(fù)替代需求的多孔鈦支架，并且更多地運(yùn)用于臨床，還需要進(jìn)一步研究觀察。

楊伽捷，朱裕昌，楊春喜.多孔金屬骨組織支架的研究進(jìn)展[J].實(shí)用骨科雜志，2018，24(2)：148-152.

1.3 鈦鎳合金支架 鈦是金屬植入材料最常用的一種，但是它的彈性模量太高，會(huì)導(dǎo)致屏蔽效應(yīng)。鈦鎳合金擁有低彈性模量、高阻尼能力及形狀記憶能力，使它具有很大的發(fā)展能力成為下一代骨修復(fù)金屬支架。Neurohr等[27]用造孔劑技術(shù)制得多孔鈦鎳合金支架，孔徑大小達(dá)350～400 μm，彈性模量接近皮質(zhì)骨。Li等[28]用鈦鎳合金粉同聚乙烯醇混合，以聚氨酯海綿作為原始支架，浸以上述混合物，燒結(jié)制得鈦鎳合金支架。所得支架擁有65%～72%的孔隙率，孔徑大小為250～500 μm，抗壓強(qiáng)度達(dá)73 MPa，彈性模量為3 GPa，同松質(zhì)骨相近。Hoffmann等[29]用選擇性激光熔化技術(shù)制造出一種鈦鎳合金支架，進(jìn)行間充質(zhì)干細(xì)胞培養(yǎng)，同鈦支架比較，發(fā)現(xiàn)鈦鎳合金支架擁有更佳的生物力學(xué)性能，其形狀記憶、對(duì)植入處刺激再生等特點(diǎn)對(duì)快速恢復(fù)及臨床有深遠(yuǎn)意義。同時(shí)該研究對(duì)MG-63細(xì)胞的生存力分析，證明鈦鎳合金無細(xì)胞毒性。鈦鎳合金具有良好的生物安全性和相容性，在骨組織工程中，具有三維孔隙結(jié)構(gòu)的鈦鎳合金支架對(duì)成骨細(xì)胞的黏附、分化和增殖，以及組織的再生和重建非常有利，并且多孔鈦鎳合金支架良好的生物力學(xué)性能提供了植入材料的穩(wěn)定性，其形狀記憶的特性及此特性的作用還需要進(jìn)一步研究。

1.4 鎂金屬支架 鎂及其合金具有接近人類骨組織的力學(xué)性能、與人體良好的生物相容性能以及生物可降解吸收等特點(diǎn)，被建議成為骨組織工程的金屬支架[30]。Cheng等[31]制作了兩種不同孔徑大小(分別為250 μm和400 μm)的多孔鎂金屬支架，其孔隙率分別達(dá)(54.78±2.67)%和(54.31±3.10)%，并且兩種支架的抗壓強(qiáng)度分別達(dá)到(41.2±2.14)MPa和(46.3±3.65)MPa，楊氏模量分別為(2.18±0.06)GPa和(2.37±0.09)GPa，擁有較好的力學(xué)性能。Tsai等[32]使用激光燒結(jié)技術(shù)制作了具有3D結(jié)構(gòu)的鎂-硅酸鈣骨組織工程支架，這些支架擁有高孔隙率以及互相連通的大孔徑結(jié)構(gòu)，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)此支架具有促進(jìn)人類間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化的作用。鎂離子在許多細(xì)胞生物過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，研究表明鎂離子在5 mmol/L濃度時(shí)可以提高成骨細(xì)胞的遷移性和侵襲性，而鎂離子在10 mmol/L濃度時(shí)也無明顯的細(xì)胞毒性[33]。鎂作為人體骨細(xì)胞活動(dòng)的基本要素之一，相比其他金屬，它的優(yōu)點(diǎn)在于可以作為生物可降解支架在人體內(nèi)溶解、逐漸消耗或者被吸收，但是鎂的不足之處在于它的耐蝕性差，鎂迅速產(chǎn)生的氫氣可以導(dǎo)致堿中毒并且導(dǎo)致組織延遲愈合[34]?；阪V的生物材料因其獨(dú)特的力學(xué)性能、生物可降解性以及生物相容性等特點(diǎn)，成為骨組織、血管及其他組織損傷再生的最有前途的替代品，但是鎂金屬支架的快速降解率限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用[35]。如何通過設(shè)計(jì)鎂金屬支架的多孔結(jié)構(gòu)以及表面特性，從而控制其降解速率，值得更好地深入研究。

2 金屬骨組織支架的制備方法

2.1 造孔劑技術(shù) 造孔劑技術(shù)就是在材料中添加造孔劑，利用造孔劑在胚體中占據(jù)一定的空間，然后經(jīng)過燒結(jié)，造孔劑離開基體而形成氣孔制作多孔支架。有研究利用球形尿素微粒作為造孔劑，微粒直徑分別選用0.56 mm、0.8 mm和1.0 mm，通過調(diào)整Ti6Al4V和造孔劑的含量制作不同孔隙率的多孔鈦支架[36]。通過這種技術(shù)制作的多孔金屬支架的孔隙特征主要取決于所用造孔劑的尺寸和形貌，而孔隙率可以通過加入造孔劑的含量來調(diào)控[37]。利用造孔劑技術(shù)所得的鈦金屬支架有較低的彈性模量及較高的抗壓強(qiáng)度[38]。這種技術(shù)的缺陷在于對(duì)多孔金屬支架的空間排列可控性不高，出現(xiàn)貫通孔、半通孔和閉合孔等不同孔隙，分布均勻性較差。

2.2 發(fā)泡法 發(fā)泡法就是在材料中加入發(fā)泡劑，經(jīng)機(jī)械攪拌或化學(xué)處理發(fā)泡后成型，使得制品形成多孔結(jié)構(gòu)，成型后再進(jìn)行燒結(jié)獲得多孔金屬支架。Zhang等[39]用鈦粉和質(zhì)量比為30%過氧化氫溶液混合，在80℃下發(fā)泡，在1 300℃真空環(huán)境下燒結(jié)2 h，得到的多孔鈦支架孔徑范圍為100～700 μm。泡沫法制作金屬支架的缺點(diǎn)在于需要選擇合理的發(fā)泡劑，并且多孔支架的孔隙率、孔徑、空間排列等無法控制，很難得到設(shè)計(jì)中的成品，也不利于骨組織的生長。

2.3 3D打印技術(shù) 3D打印技術(shù)是快速成型技術(shù)的一種，也稱作固體自由成型制造技術(shù)，近年來已成為一種新型技術(shù)用于制造可塑性高度精確的支架。它根據(jù)計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)，以粉末層積為基礎(chǔ)，通過逐層打印的方式快速制造任意復(fù)雜形狀3D結(jié)構(gòu)物體[40]。目前應(yīng)用較多的3D打印技術(shù)主要包括光固化立體印刷、熔融沉積成型、選擇性激光燒結(jié)、三維噴印以及自動(dòng)注漿成型技術(shù)[41]。3D打印的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于可選材料非常廣泛，常用的3D打印材料主要包括金屬、生物陶瓷、聚合材料和復(fù)合材料。相比傳統(tǒng)的多孔支架制作技術(shù)，3D打印技術(shù)在實(shí)現(xiàn)支架的孔隙率、孔徑、孔容積、空間排列和其他表面特性的可控性有較大優(yōu)勢(shì)。3D打印技術(shù)的關(guān)鍵在于對(duì)支架孔隙結(jié)構(gòu)的控制，包括孔徑大小、形狀、體積和連通性。Ryan等[42]利用3D打印技術(shù)制作出3種不同多孔鈦支架(結(jié)構(gòu)相似、單元結(jié)構(gòu)高度及支桿直徑改變)，其孔隙率、機(jī)械強(qiáng)度及彈性模量不同，平均孔隙率約60%，平均抗壓強(qiáng)度約80MPa，且孔隙結(jié)構(gòu)互相連通。Li等[43]以甲基纖維素、硬脂酸作為黏結(jié)劑和分散劑，同Ti6Al4V粉末混合，利用3D打印制作成多孔鈦支架，通過調(diào)整Ti6Al4V的體積比、3D打印機(jī)的噴嘴內(nèi)徑大小、沉積壓大小、送料速度、初始沉積高度(噴嘴尖端與平臺(tái)距離)等因素，制作出不同特性的多孔鈦支架，并進(jìn)行分析比較。發(fā)現(xiàn)噴嘴內(nèi)徑為0.4 mm、Ti6Al4V粉末體積占比為66%、沉積壓為2.5 Bar、送料速度為350 mm/min以及初始高度為0.25 mm條件下制作得到的多孔鈦支架是最佳的。3D打印不僅可以控制支架孔徑、孔隙率、空間排列等，也可以通過CT掃描建立模型，制作出自由幾何形狀的多孔支架，以修復(fù)復(fù)雜的骨缺損[44-45]。雖然3D打印金屬支架生物相容性好、抗壓能力強(qiáng)，但仍有以下幾點(diǎn)限制：a)金屬支架打印需要在高溫條件下進(jìn)行；b)選用金屬材料要避免炎癥免疫反應(yīng)；c)選用金屬是否能制作成要求的金屬粉末，如鉭金屬粉末形狀不規(guī)則，3D打印難度大，而鈦金屬粉末(常用Ti6Al4V粉)為球形顆粒，切平均直徑45 μm，是目前較理想的3D打印材料；d)黏結(jié)劑的選擇，黏結(jié)劑對(duì)生物是否產(chǎn)生毒性，目前常用的是聚乙烯醇；e)3D打印技術(shù)本身的限制，目前3D打印技術(shù)分辨率較低；f)多孔金屬支架打印時(shí)不能同步涂層生物活性分子或細(xì)胞混合打印[46]；g)設(shè)計(jì)3D結(jié)構(gòu)金屬支架時(shí)需要考慮多種因素，比如單元結(jié)構(gòu)形狀大小是否能被3D打印，支架實(shí)體與設(shè)計(jì)間的誤差大小，支架多種受力的側(cè)重等。目前已制作出生物可降解的3D打印多孔金屬支架，但是其實(shí)際使用還有待研究[47]。

3 總結(jié)和展望

多孔金屬支架是骨組織工程中重要的研究對(duì)象，相比陶瓷、聚合材料等，金屬有高強(qiáng)度、高韌性、良好的抗腐蝕性以及良好的生物相容性等優(yōu)點(diǎn)。雖然金屬的彈性模量較高，但將金屬制作成高孔隙率、大孔徑的多孔金屬支架能很好的降低彈性模量。3D打印為3D結(jié)構(gòu)多孔金屬支架的制作提供了新的解決方法，其優(yōu)點(diǎn)在于可以利用計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)成任何形狀的多孔支架，可控性強(qiáng)。但是3D打印受打印技術(shù)水平、打印技術(shù)原理、材料選擇和結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)等因素的限制，3D結(jié)構(gòu)多孔金屬支架的孔隙率及孔徑大小與設(shè)計(jì)也存在偏差。目前很多適合成為骨組織支架的金屬不能處理成適合3D打印理想的顆粒形狀及大小，且需要的溫度、黏結(jié)都有待研究?；蛟S在不久的將來，隨著技術(shù)水平的提高，各類金屬能制作成理想粉末，更多生物可降解金屬被發(fā)現(xiàn)，在更成熟的3D打印技術(shù)支持下，理想3D結(jié)構(gòu)多孔金屬支架可以被制作并應(yīng)用于臨床。

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