常見非降糖藥物對血糖的影響

劉 勇

（贛州市腫瘤醫(yī)院，江西 贛州 341000）

藥物引起血糖波動和糖尿病是全球性事件。血糖波動對糖尿病、心血管疾病、腫瘤等疾病發(fā)生、發(fā)展的影響越來越受到關注，血糖波動是糖尿病、心血管疾病、腫瘤等慢性病及并發(fā)癥的獨立危險因素[1]。本文接下來介紹部分常用非降糖藥物對血糖的影響。

1 降壓藥對血糖的影響

高血壓患者常出現(xiàn)胰島素利用障礙，不同種類的降壓藥可能對血糖代謝存在一定的影響，可能的機制包括胰島素分泌及敏感性變化等[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，β受體阻滯劑與噻嗪類利尿劑對血糖影響較大，甚至會致糖尿病的可能；ACEI與ARB對血糖影響較小，且ACEI、ARB可能具有改善糖尿病的作用；鈣拮抗劑對血糖影響不明顯，對糖尿病保持中性[2-3]。β受體阻斷劑對糖代謝影響的機制包括抑制胰島素分泌、使肝糖原分解、外周組織對胰島素的敏感性降低、糖利用減少及生長激素水平升高等。大部分β受體阻斷劑均可引起糖耐量異常，甚至妊娠晚期應用β受體阻斷劑會增加新生兒低血糖和心動過緩風險[2]。利尿劑潛在性引起血糖異常的機制并不清楚，可能涉及的機制包括[2-3]①減少體內(nèi)的鉀，進而促使胰島β細胞減少胰島素釋放；②導致血容量和心輸出量減少，增加交感神經(jīng)興奮，進而使骨骼肌的血流減少，最終導致外周胰島素抵抗；③對胰島β細胞的直接毒性，進而影響胰島素分泌。ACEI、ARB改善胰島素的敏感性，對改善胰島素利用有效；可能與內(nèi)源性激肽和NO增加，進而骨骼肌血流量，增加肌肉對葡萄糖提取和利用、改善外周胰島素的敏感性有關[3]。鈣拮抗劑這類藥物對血糖的影響不明顯，一方面抑制胰島素釋放，另一方面通過血管舒張平衡，導致增加的外周葡萄糖攝取和改善的胰島素敏感性，被認為對代謝保持中性，影響小。但有研究表明維拉帕米有抑制肝糖原分解的作用，有輕微的降血糖的作用[3]。

2 抗生素對血糖的影響

2.1 喹諾酮類

喹諾酮類藥物可影響血糖水平，對胰島β細胞的親和力及個體對藥物敏感性不同，不同喹諾酮類藥物引起臨床低血糖或高血糖事件的風險存在差異，且老年人和那些腎功能不全患者使用后易發(fā)生血糖波動[4]。該類藥物對血糖代謝影響的機制還不明確，可能與抑制胰島β細胞上的ATP-K+通道和HERG通道，進而促進胰島素的分泌有關；也可能與藥物-藥物相互作用有關；另外也可能直接作用胰腺β細胞或分泌一些胰島素拮抗激素相關[5]。例如不同糖尿病患者應用左氧氟沙星，可導致低血糖；應用環(huán)丙沙星也可導致高血糖；而加替沙星對血糖的影響更大，少數(shù)人可導致死亡的后果。甚至FDA還發(fā)布了關于加替沙星引起血糖異常的報告，糖尿病患者禁用加替沙星。加替沙星誘導的高血糖可能與腎上腺素的分泌增加相關；也會使胰島β細胞的空泡化，導致降低的胰島素水平和高血糖[4-5]。另外，該類藥物可以增強磺脲類等口服降血糖藥的活性，可能會引起低血糖反應[4]。

2.2 磺胺類

有研究發(fā)現(xiàn)，磺胺類與胰島素合用，可以和胰島素競爭血漿蛋白，從而使血液中游離胰島素增多，從而增強胰島素的降糖作用；若與磺脲類降糖藥合用時，可取代磺脲類的蛋白結合部位或也通過抑制CYP2C9減少對磺酰脲類降糖藥的代謝而導致其游離部分濃度增高，從而增強磺脲類降糖藥的降糖作用[6]。

2.3 大環(huán)內(nèi)酯類

大環(huán)內(nèi)酯類與磺脲類降糖藥合用引起低血糖，可能與抑制腸壁上的P-糖蛋白對磺酰脲類降糖藥的吸收有關，導致后者游離部分濃度增高，進而增強其降糖作用[7-8]。

2.4 β-內(nèi)酰胺類抗生素類

該類藥物與磺脲類降糖藥合用可能會引起低血糖，可能與其競爭血漿蛋白結合有關；另外青霉素可抑制磺脲類降糖藥從腎小管分泌排泄，從而使后者游離的成分增多，從而增強其降血糖作用。與胰島素合用時，可能會與胰島素競爭結合小腸刷狀緣上皮細胞膜中的寡肽轉運蛋白，從而使血清中游離的胰島素增多，影響血糖[8-9]。

2.5 氯霉素類

有文獻報道，氯霉素可抑制CYP2C9活性，與磺脲類降糖藥物合用時，會減少磺脲類藥物的代謝，使其血藥濃度增高，從而增強磺脲類降血糖作用，進而使患者發(fā)生低血糖[8]。

2.6 咪唑類抗真菌藥物

與磺脲類降糖藥合用時，咪唑類通過抑制CYP2C9活性，減少磺脲類藥物的代謝，使其血藥濃度增高，從而增強磺脲類降血糖作用。例如氟康唑等與磺脲類降糖藥合用時，可使患者發(fā)生低血糖[8]。

2.7 四環(huán)素類

四環(huán)素類通過抑制CYP2C9活性，減少磺脲類藥物的代謝，使其血藥濃度增高，從而增強其降血糖作用。例如四環(huán)素等與磺脲類降糖藥合用時，可使患者發(fā)生低血糖[8]。

2.8 硝基咪唑類

硝基咪唑類可能通過抑制CYP2C9活性，減少磺脲類藥物的代謝，使其血藥濃度增高，從而增強其降血糖作用。例如甲硝唑等與磺脲類降糖藥合用時，可使患者發(fā)生低血糖[8]。

3 他汀類藥物

高脂血癥是心血管疾病的風險因素，降低血脂是作為心血管疾病預防的一部分，他汀類藥物的使用可以減少心血管事件發(fā)生的風險，被臨床廣泛使用。然而，有研究表明，他汀類藥物有降低胰島素的敏感性和影響胰島素分泌的可能，非糖尿病人群使用他汀類藥物后可能會增加罹患糖尿病的風險[10]。他汀類藥物的使用可能與HbA1c水平較高存在相關性，具體機制目前不明確。且不同他汀類藥或不同劑量的他汀類藥物對血糖的影響也存在差異。他汀類藥物的使用與T2DM的風險增加相關，且隨著使用時間的延長而增加；高血壓或心血管疾病患者的對于增加T2DM的風險較小，并且在這些使用他汀類藥物治療5年或更長時間后較為才明顯。相反，老年人的發(fā)生T2DM風險隨年齡的增加而降低。

4 第二代抗精神病藥

第二代抗精神病藥物的長期使用會引起糖代謝異常、胰島素抵抗等副作用的發(fā)生[11]，甚至有致T2DM發(fā)生的報道，該類藥物對糖代謝異常的機制尚不清楚，可能與胰島素敏感性降低或胰島素抵抗增加相關。并對多巴胺受體、5-HT、α1受體、M受體、H1受體等有不同程度拮抗作用，進而影響胰島素的分泌或產(chǎn)生胰島素抵抗[11]。例如，奧氮平和氯氮平是M3受體拮抗劑，引起胰島細胞對血糖反應能力降低，胰島素分泌減少；同時增加食欲引起肥胖，導致周圍組織對胰島素敏感性下降，進而引起糖代謝異常、T2DM代謝性副作用。有研究顯示，氯氮平還可通過對催乳素、瘦素的調(diào)節(jié)、增加食欲引起肥胖及血糖升高。該類藥物還能抑制細胞膜上葡萄糖轉運體的功能，進而影響血糖水平[12]。

5 非甾體抗炎藥

阿司匹林等非甾體抗炎藥的使用偶可引起血糖異常，機制不夠明確，可能與抑制胰島β細胞中的PGE2的合成，進而影響胰島素的分泌相關。此外，水楊酸鹽與磺脲類降糖藥合用時，會競爭結合血漿蛋白，使其血液中游離成分增多；同時還會減少其的腎排泄，也可增加周圍組織對葡萄糖的吸收，進而影響血糖[13]。

6 其它類

6.1 糖皮質激素、生長激素、甲狀腺激素、同化類固醇、性激素

這些藥物在一定程度上都參與糖代謝的調(diào)節(jié)，在應用過程中，會出現(xiàn)代謝異常，包括血糖升高或血糖降低等[14-15]。例如，含雌激素的口服避孕藥會減少周圍組織對葡萄糖的利用，進而引起高血糖。生長激素有拮抗胰島素的作用，影響糖代謝，使糖耐量減弱，進而引起血糖升高。生長抑素類似物在一定程度上可以抑制胰高血糖素和胰島素的分泌，從而會引起血糖升高；例如奧曲肽會引起血糖升高。甲狀腺激素會增加組織對葡萄糖的利用，促進代謝，進而引起高血糖[14]。

糖皮質激素如地塞米松等應用時可出現(xiàn)多種代謝異常，包括高血糖，甚至導致糖尿病的發(fā)生。可能的機制是一方面具有抑制胰島素釋放和增加外周胰島素抵抗的能力；另一方面具有抑制胰島素與相應的受體結合的作用，同時抑制外周組織對葡萄糖的攝取與利用，與胰高血糖素、腎上腺素等具有協(xié)同升血糖的作用[15]。

6.2 擬腎上腺素藥

擬腎上腺素類藥物會導致血糖異常[16]。腎上腺素可升高血糖，其可能的機制主要為：通過cAMP-PKA級聯(lián)抑制糖原合成，促進肝糖原分解，肌糖原酵解為乳酸后通過乳酸循環(huán)，間接升高血糖。大劑量應用去甲腎上腺素時，能促進糖原分解及干擾胰島素的分泌，從而導致高血糖。異丙腎上腺素能促進糖原分解及游離脂肪酸釋放，其升高血糖作用比腎上腺素稍弱；其他如間羥胺、去氧腎上腺素等也可致高血糖。

6.3 抗腫瘤藥

部分抗腫瘤藥通過信號傳導的直接作用胰島β細胞產(chǎn)生毒性作用和致代謝異常的間接毒性可能是造成血糖異常的原因。例如曲妥珠單抗通過影響PI3K信號通路傳導，從而調(diào)節(jié)胰島素抵抗，影響血糖水平[17]。雷帕霉素作用于mTOR信號通路，進而影響胰島素的分泌[18]。

6.4 乙醇

適度的非空腹飲用對血糖影響不明顯，但大劑量的飲用、空腹飲用或聯(lián)合使用降糖藥時，會引起低血糖，可能與抑制肝臟的糖原異生、以及抑制糖原分解相關[14]。

7 結 語

如今，糖尿病、腫瘤、心血管疾病等發(fā)病率逐年升高，嚴重危害人類健康。影響血糖的因素眾多，其中最重要的影響因素之一便是藥物。而藥物引起的血糖波動和糖尿病是全球性事件，血糖波動是糖尿病、心血管疾病等慢性病及并發(fā)癥的獨立危險因素。因此，通過深入了解一些常用的非降糖藥對血糖波動的影響及可能的機制，可以對于血糖波動性的控制與藥物的選擇及聯(lián)合用藥提供臨床參考，從而作為預防策略來應對疾病負擔，在降低發(fā)病率和死亡率方面產(chǎn)生了積極影響。

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