經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影引導(dǎo)下放置金屬膽管支架聯(lián)合伽馬刀治療低位肝外膽管惡性梗阻臨床觀察

潘勝武，欒曉東，張 鑫，張 莉，王 昌，龐 洲

惡性梗阻性黃疸為消化系統(tǒng)常見疾病，多由膽道、胰腺及十二指腸等位置的惡性病變引發(fā)，部分在確診時已喪失手術(shù)時機，而姑息性治療手段療效相對較差、病死率高[1]。對于不能滿足手術(shù)指征的患者，經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(encoscopic retrograde cholangiopancreatography， ERCP)膽管內(nèi)支架置入術(shù)解除梗阻、改善肝功能是提高患者生存質(zhì)量的常用姑息性治療手段[2]。體部伽馬刀是一種融立體定向和放射技術(shù)于一體的非手術(shù)治療方案，多用于癌癥中晚期，其優(yōu)點是靶向性高，對周圍組織影響小[3]。本研究采用ERCP引導(dǎo)下放置金屬膽管支架解除膽管梗阻，并通過體部伽馬刀對癌癥病灶進行適當控制治療肝外膽管惡性梗阻，取得了良好效果?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取解放軍264醫(yī)院2013年6月—2015年1月收治的低位惡性梗阻性黃疸133例，男90例，女43例；年齡51～81(68.2±10.4)歲。病例納入標準：①由惡性腫瘤引發(fā)的占位性病變；②有梗阻性黃疸的癥狀和體征，且影像學(xué)檢查證實肝內(nèi)膽管擴張、肝內(nèi)外膽管梗阻；③血清與尿液膽紅素升高，尿膽原降低；④喪失手術(shù)時機或拒絕手術(shù)。病例排除標準：①良性病變導(dǎo)致的梗阻；②有相應(yīng)惡性病變治療史；③合并有急性或化膿性膽管炎；④中高位肝外膽管惡性梗阻。按治療方法分為觀察組67例和對照組66例。觀察組男41例，女26例，年齡(68.5±10.2)歲，伴有膽管結(jié)石23例，病因：肝門部膽管癌17例，肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌22例，胰腺癌和十二指腸乳頭癌各14例。對照組男49例，女17例；年齡(67.7±11.3)歲；伴膽管結(jié)石19例；病因：肝門部膽管癌21例，肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌19例，胰腺癌11例，十二指腸乳頭癌15例。兩組年齡、性別、病因等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，且所有患者均自愿簽署知情同意書。

1.2治療方法 所有病例均經(jīng)影像學(xué)檢查，包括B超、多螺旋CT、MRI及ERCP等，明確梗阻位置及病變范圍，并結(jié)合細胞病理學(xué)或組織病理學(xué)明確梗阻原因。在此基礎(chǔ)上，對照組行單純ERCP引導(dǎo)下金屬膽管支架置入術(shù)，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上采用體部伽馬刀治療。

1.2.1ERCP引導(dǎo)下金屬膽管支架置入術(shù)：采用日本奧林巴斯公司生產(chǎn)的內(nèi)鏡(型號JF-140R)與十二指腸鏡(型號TJF-240)，先行經(jīng)乳頭膽管插管和膽管造影，了解病變部位、形態(tài)、范圍及其與周邊組織的關(guān)系。在內(nèi)鏡與十二指腸引導(dǎo)下置入導(dǎo)絲，越過狹窄段，另一端接通引流范圍最廣的膽管內(nèi)，必要時可采用球形擴張器進行擴張。具體病情選擇形態(tài)適宜的記憶鈦鎳合金膽管支架，沿導(dǎo)絲置入，以越過狹窄段20 mm最佳。

1.2.2體部伽馬刀治療：金屬膽管支架置入術(shù)后，黃疸輕微患者，于2周左右進行伽馬刀治療；黃疸嚴重者待引流通暢、黃疸消退后擇期行伽馬刀治療。采用OUR-QGD型立體定向體部伽馬射線治療系統(tǒng)，患者臥于立體定向體架，根據(jù)具體病情調(diào)整合適體位，以真空墊輔助固定。多螺旋CT掃描定位，核準N線值及患者體表X、Y、Z參數(shù)，進行三維立體重建后勾畫立體靶區(qū)，制定治療計劃，并標記出需要重點保護的組織，如十二指腸、腎臟、脊髓等。將獲得的數(shù)據(jù)輸入治療系統(tǒng)進行自動治療，劑量350～400 cGy/次，5次/周，共治療2周。

1.3觀察指標

1.3.1手術(shù)成功率：手術(shù)成功標準[4]：支架安置成功，且引流擴張膽管的25%以上，通暢性良好。

1.3.2引流效果：根據(jù)血清總膽紅素(TBIL)的降低幅度評價引流效果。滿意：1周內(nèi)TBIL下降幅度>33%，2周內(nèi)下降幅度>50%；基本滿意：TBIL明顯降低，但下降幅度低于以上標準；差：TBIL下降不明顯甚至上升。引流滿意率=(滿意+基本滿意)/總例數(shù)×100%。

1.3.3肝功能指標:分別于治療前1 d、治療后1周、3個月抽取空腹肘靜脈血，采用全自動生化分析儀和酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒測定血清TBIL、直接膽紅素(DBIL)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)及堿性磷酸酶(ALP)水平。

1.3.4并發(fā)癥與生存曲線：治療后隨訪3個月～2年，記錄并發(fā)癥(急性胰腺炎、膽管炎、肝膿腫、支架移位、穿刺道出血、穿孔、膽汁漏等)發(fā)生情況，并繪制2年生存曲線。

1.3.5生存質(zhì)量：分別于治療前及末次隨訪期由患者填寫歐洲癌癥治療研究組(European organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC)制定的癌癥患者生存質(zhì)量量表(QLQ-C30)[5]，每隔3個月評價1次，死亡或失訪者以末次評價為準。該量表共30個條目，前28項分別從功能領(lǐng)域和癥狀領(lǐng)域客觀評估生存質(zhì)量，每個項目從無到嚴重分為4個等級，計分1、2、3、4分，總分112分，分數(shù)越高，生存質(zhì)量越差。最后兩個項目是對自身健康狀態(tài)和生存質(zhì)量的自我評價，分為7個等級，計分1～7分，1分表示非常差，7分表示非常好，總分14分，分數(shù)越高，生存質(zhì)量越好。

2 結(jié)果

2.1兩組手術(shù)成功率比較 觀察組手術(shù)成功率97.0%，對照組95.5%。兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2兩組引流效果比較 觀察組引流滿意率91.0%，對照組68.2%。觀察組引流效果優(yōu)于對照組(χ2=10.742，P<0.01)。見表1。典型內(nèi)鏡和ERCP影像見圖1、2。

表1 兩組低位惡性梗阻性黃疸引流效果比較[例(%)]

注：對照組行單純ERCP引導(dǎo)下金屬膽管支架置入術(shù)，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上采用體部伽馬刀治療；aP<0.05

圖1低位惡性梗阻性黃疸治療前后十二指腸鏡下圖像

A.腸鏡下十二指腸主乳頭；B.鏡下插管；C.導(dǎo)入金屬支架；D.撤管后金屬支架圖像

圖2低位惡性梗阻性黃疸治療前后經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影圖像

A.箭頭處為經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影下顯示梗阻；B.膽道穿刺孔；C.穿刺成功后影像；D.①、②、③箭頭分別為左肝管內(nèi)支架、右肝管內(nèi)支架及支架另一端

2.3肝功能指標比較 兩組治療前肝功能比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。觀察組治療后1周和3個月TBIL、DBIL、ALT、AST及ALP水平均低于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 兩組低位惡性梗阻性黃疸治療前后血清肝功能指標比較

注：對照組行單純ERCP引導(dǎo)下金屬膽管支架置入術(shù)，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上采用體部伽馬刀治療； TBIL為血清總膽紅素，DBI為直接膽紅素，ALT為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，AST為天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶，ALP為堿性磷酸酶；與治療前比較，bP<0.01

2.4并發(fā)癥和生存率比較 觀察組并發(fā)癥7例(10.4%)，其中膽管感染3例，肝膿腫、支架移位、穿刺道出血、穿孔各1例；對照組并發(fā)癥9例(13.6%)，其中膽管感染4例，支架移位、穿孔各2例，穿刺道出血1例。兩組并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；觀察組2年生存率31.3%，對照組2年生存率16.7%；觀察組高于對照組(P<0.05)。兩組生存曲線見圖3。

圖3 兩組低位惡性梗阻性黃疸生存曲線

2.5生存質(zhì)量 治療前，兩組QLQ-C30量表評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；末次隨訪時，觀察組QLQ-C30量表功能和癥狀領(lǐng)域總分低于對照組(P<0.01)，患者對自身健康和生命質(zhì)量的主觀評價高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組低位惡性梗阻性黃疸治療前后患者生存質(zhì)量量表評分比較分)

注：對照組行單純ERCP引導(dǎo)下金屬膽管支架置入術(shù)，觀察組在對照組基礎(chǔ)上采用體部伽馬刀治療；aP<0.05，bP<0.01

3 討論

惡性膽管梗阻是由肝內(nèi)膽管癌、肝門部膽管癌、胰腺癌及十二指腸癌等惡性病變引發(fā)的占位性病變，符合手術(shù)適應(yīng)證的，手術(shù)切除原發(fā)性腫瘤為該病唯一根治性手段。但多數(shù)患者確診時已失去手術(shù)機會，以姑息性治療為主，其中置入膽管支架使膽道引流恢復(fù)暢通是目前臨床常用方案[6-8]。陳保銀等[9]研究發(fā)現(xiàn)，對于低位梗阻經(jīng)ERCP途徑支架置入術(shù)可取得理想療效，而對于高位梗阻經(jīng)皮經(jīng)肝膽管引流途徑更有優(yōu)勢。本研究病例均為低位病變，以ERCP引導(dǎo)下放置金屬膽管支架為解除膽管梗阻的主要方案。其中對照組僅行支架置入術(shù)，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上行伽馬刀治療，從臨床療效、肝功能改善程度、并發(fā)癥、生存率與生存質(zhì)量等方面綜合分析ERCP引導(dǎo)下放置金屬膽管支架聯(lián)合伽馬刀治療低位肝外膽管惡性梗阻的應(yīng)用價值。

以支架安置成功，且引流擴張膽管的25%以上，且通暢性良好為手術(shù)成功的標準，兩組手術(shù)成功率分別為97.0%和95.5%，導(dǎo)致手術(shù)失敗的主要原因是十二指腸位置病變，導(dǎo)致鏡下辨認困難，無法明確膽胰管開口、憩室旁或憩室內(nèi)乳頭，這與其他報道結(jié)果基本一致[10-11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組引流滿意率高于對照組，并發(fā)癥發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示ERCP引導(dǎo)下放置金屬膽管支架聯(lián)合伽馬刀療法能夠在保障安全性的情況下獲得更高的臨床療效。這主要得益于體部伽馬刀的作用優(yōu)勢，作為現(xiàn)代三維立體定向放射的一種，體部伽馬刀的靶向性極強，放射精度高，對靶區(qū)的照射總量遠遠高于常規(guī)放療，且對周圍健康組織的影響小。既往研究表明，體部伽馬刀治療對縮小瘤體和降低正常組織并發(fā)癥均有積極意義，能從根源上抑制病灶進展，利于更徹底的解除梗阻[12-13]。在并發(fā)癥方面，最常見的是膽管感染，這與國內(nèi)外其他報道結(jié)果基本一致[14-15]。膽道梗阻是膽系感染高危因素之一[16-19]，手術(shù)刺激增加了膽管與外界病原菌的接觸機會，是該病治療后易發(fā)膽管感染的主要原因。此外，本研究中還發(fā)現(xiàn)個別肝膿腫、支架移位、穿刺道出血和穿孔病例，肝膿腫與肝損傷有關(guān)，而支架移位、穿刺道出血和穿孔可能受到手術(shù)操作技巧的影響，在進一步提高手術(shù)技能的基礎(chǔ)上，其發(fā)生率可能會得到進一步降低。

董桂云等[20]認為腫瘤細胞液化壞死的過程中會產(chǎn)生局部水腫，短期內(nèi)應(yīng)用體部伽馬刀可能給肝臟功能造成一定的負擔(dān)。本研究支持該觀點，故在支架置入術(shù)后進行伽馬刀治療，對于黃疸較重患者，待引流通暢、黃疸消退以后，擇期伽馬刀治療，以防引流不暢和水腫雙重壓力加重肝功能損傷。本研究結(jié)果顯示，治療后1周和3個月，觀察組TBIL、DBIL、ALT、AST及ALP水平均低于對照組，提示在改善肝功能方面，ERCP引導(dǎo)下放置金屬膽管支架聯(lián)合伽馬刀更有優(yōu)勢，與王俊等[21]觀點一致。另外，觀察組2年生存率高于對照組，末次隨訪時，觀察組QLQ-C30量表功能和癥狀領(lǐng)域總分低于對照組，患者對自身健康和生命質(zhì)量的主觀評價高于對照組。提示與單純金屬支架置入術(shù)相比，聯(lián)合體部伽馬刀治療更加利于改善患者生存率和生存質(zhì)量。

綜上所述，ERCP引導(dǎo)下放置金屬膽管支架聯(lián)合伽馬刀治療低位肝外膽管惡性梗阻療效更好，可有效改善肝功能，對提高患者生存率和生存質(zhì)量有積極意義。

[1] 張小堅,張聯(lián)合,張士良,等.經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)與經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)治療惡性梗阻性黃疸的比較[J].中華全科醫(yī)學(xué),2016,14(4):575-577.

[2] 劉軍,陳超伍,陳娟,等.經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)導(dǎo)絲輔助膽道活檢技術(shù)在膽道惡性梗阻中的臨床應(yīng)用[J].中國內(nèi)鏡雜志,2016,22(5):57-60.

[3] 王文穎,楊遠游,趙雯,等.伽馬刀治療膽管癌預(yù)后因素分析[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2016,24(7):1099-1102.

[4] 萬榮,劉華,徐選福,等.經(jīng)內(nèi)鏡放置膽管支架治療惡性膽管梗阻[J].上海醫(yī)學(xué),2010,33(1):100-103.

[5] 王巖,朱琳,陳鵬.腫瘤患者生命質(zhì)量測定量表EORTC QLQ-C30維文版評價[J].中國衛(wèi)生統(tǒng)計,2015,32(3):512-513.

[6] 陳壯浩,李建明,陳海生,等.姑息手術(shù)與膽管支架置入術(shù)在晚期膽管惡性梗阻中應(yīng)用的療效觀察[J].中華臨床醫(yī)師雜志:電子版,2015,9(10):209-213.

[7] Park S M. Recent Advanced Endoscopic Management of Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography Related Duodenal Perforations [J].Clinical Endoscopy, 2016,49(4):376-382.

[8] Vezakis A, Fragulidis G, Polydorou A. Endoscopic retrograde cholangiopancreatography-related perforations: Diagnosis and management [J]. World Journal of Gastrointestinal Endoscopy, 2015,7(14):1135-1141.

[9] 陳保銀,龐林元. ERCP和PTCD途徑膽管金屬支架置入治療惡性梗阻性黃疸的對比研究[J].中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志,2016,23(8):967-971.

[10] Sakai Y, Tsuyuguchi T, Mikata R,etal. Utility of endoscopic retrograde cholangiopancreatography on biliopancreatic diseases in patients with Billroth II-reconstructed stomach [J]. World Journal of Gastrointestinal Endoscopy, 2017,9(3):127-132.

[11] 閆衛(wèi)鋒,周信遠,魏秋亞,等.內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)與經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)治療肝外膽管梗阻性黃疸的對比研究[J].中華臨床醫(yī)師雜志:電子版,2015,9(4):46-49.

[12] 韓冰.伽馬刀放療與肝動脈化療栓塞聯(lián)合治療肝癌伴門靜脈癌栓的療效分析[J].中國繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育,2015,7(23):96-97.

[13] 黃遷祥.伽馬刀聯(lián)合介入化療栓塞治療晚期原發(fā)性肝癌的療效觀察[J]. 醫(yī)學(xué)理論與實踐,2015,28(14):1905-1906.

[14] 張昊,李長鋒,馬連君,等.內(nèi)鏡引導(dǎo)下逆行胰膽管造影術(shù)膽道引流治療惡性肝外膽道梗阻回顧性研究[J].中華胃腸內(nèi)鏡電子雜志,2015,2(4):40-44.

[15] Nanda A, Brown J M, Berger S H,etal. Triple modality testing by endoscopic retrograde cholangiopancreatography for the diagnosis of cholangiocarcinoma [J].Therapeutic Advances in Gastroenterology, 2015,8(2):56-65.

[16] Lu X J, Dong J, Ji L J,etal. Tolerability and efficacy of gamma knife radiosurgery on hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis [J].Oncotarget, 2016,7(3):3614-3622.

[17] 顧炯,田開亮,程智禮,等.惡性梗阻性黃疸胰十二指腸切除術(shù)前行膽道引流療效的Meta分析[J].中華消化外科雜志,2015,14(4):298-304.

[18] 李春雷,鄒盛海,易廣新,等.超聲定位聯(lián)合X線引導(dǎo)下經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽管引流術(shù)治療惡性梗阻性黃疸[J].中國普通外科雜志,2015,24(2):185-189.

[19] 趙會庚,徐鍵,尹敏,等.開腹與內(nèi)鏡下膽道內(nèi)支架置入治療晚期惡性梗阻性黃疸的對比分析 [J].中國醫(yī)藥,2016,11(9):1333-1337.

[20] 董桂云,葉斌,虞喜豪,等.體部伽馬刀配合肝外膽管引流治療惡性梗阻性黃疸的臨床分析[J]. 中國老年保健醫(yī)學(xué),2009,7(2):106-107.

[21] 王俊.膽道支架置入聯(lián)合伽馬刀治療肝門部膽管癌的臨床分析[J]. 世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2016,16(9):99,101.