原發(fā)性系統(tǒng)性ALK陽性間變大細(xì)胞淋巴瘤合并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

劉　佳　鐘　璐

原發(fā)系統(tǒng)型ALK陽性間變大細(xì)胞瘤是1組臨床罕見且具有很大異質(zhì)性的疾病。由于發(fā)病率低，缺乏前瞻性隨機(jī)對照研究，因此目前仍沒有規(guī)范成熟的治療方案。2015年本科收治1例中年男性患者，經(jīng)化療聯(lián)合局部放療取得滿意療效，至今隨訪疾病穩(wěn)定；現(xiàn)報(bào)告如下。

1　病例介紹

患者，男性，47歲。2014年8月因左腋下腫痛至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，經(jīng)檢查示左腋下淋巴結(jié)腫大，遂行淋巴結(jié)活檢術(shù)，術(shù)后病理示脂肪壞死伴機(jī)化包裹。術(shù)后1個月自覺左腋下疼痛紅腫，左腋下外生性包塊漸進(jìn)性增大。至肥西縣醫(yī)院就診，復(fù)查病理示毛囊源性良性腫瘤，予抗炎等對癥治療。2014年10月轉(zhuǎn)入安徽胸科醫(yī)院，查抗酸染色(-)，繼續(xù)予抗感染，抗結(jié)核診斷性治療等，未見明顯好轉(zhuǎn)。患者出院后，自行草藥治療，具體不詳。2015年1月起腫塊進(jìn)行性增大，伴左胸壁紅腫，腫塊表面有明顯淡黃色滲出，偶有發(fā)熱。2015年2月患者于我院普外科就診，胸部CT示左側(cè)胸壁大片軟組織密度影伴鄰近皮膚增厚，左腋下多發(fā)腫大淋巴結(jié)：左側(cè)胸腔少許積液，左側(cè)胸膜局部結(jié)節(jié)樣增厚；兩肺散在纖維條索灶。3月18日行左胸壁腫塊活檢術(shù)，術(shù)后病理示“左胸壁”腫瘤細(xì)胞：CK(-)、vim(+)、LCA(-)、CK7(-)、34βE12(-)、CD68(±)、CD138(-)、Ki-67(60%)、SMA(-)、S-100(-)、HmB45(-)、CD34(-)、CD20(-)、CD3(-)、CD31(-)、CD30(+)、PG-M1(-)、CD5(-)、CD4(+)、CD8(-)、TIA(±)、ALK1(+)，結(jié)合HE傾向間變性大細(xì)胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma，ALCL)。2015年3月26日復(fù)查胸部CT顯示：①左側(cè)胸壁大片軟組織密度影伴鄰近皮膚增厚，左腋下多發(fā)腫大淋巴結(jié)，與前片相仿；左肺滲出及左側(cè)胸腔積液較前片有所改善，右側(cè)胸腔積液基本吸收，左側(cè)胸膜局部結(jié)節(jié)樣增厚。②少量心包積液。③右下肺斑點(diǎn)灶，右側(cè)胸膜增厚。2015年4月9日轉(zhuǎn)入我科，自發(fā)病來體重減輕6 kg，夜間有盜汗，發(fā)熱1周余。查體：神清，臥床，活動受限，左腋下可及直徑10 cm左右腫塊，表面潰爛，有淡黃色滲出，伴惡臭，質(zhì)硬，菜花樣，壓痛明顯，移動差。鞏膜無黃染，余淺表淋巴結(jié)未及明顯腫大。雙下肢無水腫。輔助檢查：血常規(guī)：WBC 9.81×109/L，Hb 131 g/L，Plt×109/L。肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶6 U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶10 U/L,白蛋白32.4 g/L,乳酸脫氫酶99 U/L,堿性磷酸酶87 U/L,腎功能：肌酐40 μmol/L，尿素氮5.82 mmol/L,尿酸279 mmol/L,血β2-微球蛋白3 711 ng/ml，尿β2-微球蛋白41.5 ng/ml。2015年4月14日PET-CT顯示：左腋下見巨大不規(guī)則團(tuán)塊狀軟組織密度影，與鄰近肌肉組織分解不清，F(xiàn)DG代謝異常增高，SUVmax=25.8；左側(cè)腋下，胸壁間見多發(fā)腫大淋巴結(jié)，F(xiàn)DG代謝異常增高，SUVmax=7.4～11.6。雙側(cè)胸廓欠對稱，縱膈、氣管略左偏。雙側(cè)胸腔可見積液影，右側(cè)為著；右下肺部分肺組織膨脹不全。左肺舌葉炎性病灶可能；雙側(cè)胸腔積液；心包積液。雙側(cè)胸背部、腰腹部、腰背部及臀部皮下水腫。全腦FDG代謝彌漫性減低。4月14日行骨髓穿刺，骨髓涂片示：骨髓增生正常偏高，巨核細(xì)胞易見，粒系總占75%，紅系總占13.5%，中晚幼紅細(xì)胞為主，成熟淋巴細(xì)胞占6.5%，個別淋巴細(xì)胞可見漿拖尾，全片可見異常細(xì)胞0.5%，此類細(xì)胞核漿比大，核染色質(zhì)疏松，偶見吞噬細(xì)胞。骨髓病理：骨髓組織增生明顯活躍，造血組織70%，脂肪組織30%，粒系各期細(xì)胞均可見，未見成熟障礙，紅系幼紅細(xì)胞簇散在可見，巨核細(xì)胞24個/m2。診斷間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)陽性間變大細(xì)胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma，ALCL)，ⅣB期，IPI：3分。2015年4月14日、5月16日、6月19日采用CHOP方案化療(環(huán)磷酰胺750 mg/m2d1+長春地辛3 mg/m2d1+表柔比星60 mg/m2d1+甲強(qiáng)龍80 mg d1～5)。3個療程后患者左腋下腫塊明顯減小，無滲出，3個療程后行全身增強(qiáng)CT，示左側(cè)胸壁及腋窩處團(tuán)塊軟組織密度影伴鄰近皮膚增厚，較前片(2015.6.18)縮小，兩下肺局部少許炎癥，余未見明顯異常。7月21日、8月15日、9月19日分別采用CHOP方案化療(劑量同前)。6個療程后左腋下腫塊消失，痂皮脫落。2015年10月23日PET-CT檢查示:左側(cè)腋下不規(guī)則條片，團(tuán)片狀軟組織密度影，其內(nèi)FDG代謝不均勻性增高，SUVmax2.7～5.2。腫瘤活性殘余可能。2015年11月25日患者于放療科行左側(cè)胸壁及腋窩區(qū)放療，2 Gy/Fx，DT26 Gy/13Fx，縮野加量至DT36 Gy/18Fx。2016年8月16日復(fù)查PET-CT：左腋下條片狀軟組織密度影代謝程度減低，考慮腫瘤活性抑制?；颊唠S訪至今近二年，病情穩(wěn)定。

2　討論

1985年Stein等首次描述了一強(qiáng)烈表達(dá)CD30(Ki-1)、以多形性大細(xì)胞增殖為特征的淋巴瘤，命名為1種獨(dú)立的疾病：間變性大細(xì)胞淋巴瘤 (ALCL)[1]。1994年Morris等在間變性大細(xì)胞淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)間變性淋巴瘤激酶(ALK)，最先克隆了ALCL最常見的染色體異常為t(2；5)(p23；q35)，2008年WHO惡性淋巴瘤分類正式將ALCL區(qū)分為ALK+ALCL及ALK-ALCL，兩者具有不同的基因特征和臨床表現(xiàn)[2]。

2.1　發(fā)病機(jī)制

ALK+ALCL的標(biāo)志性和特征性的遺傳學(xué)改變?yōu)閠(2；5)(p23；q35)。即在5號染色體上將受體酪氨酸激酶基因(ALK)融合到核磷蛋白基因(NPM)上，易位產(chǎn)生NPM-ALK融合基因，從而產(chǎn)生相對分子質(zhì)量為80×103的具有持續(xù)性酪氨酸激酶活性的NPM-ALK融合蛋白[1]。ALK-NPM融合蛋白可同時(shí)定位于胞質(zhì)及胞核。這是由NPM分子介導(dǎo)的核內(nèi)定位信號控制的穿梭機(jī)制，引起ALK蛋白在核質(zhì)均有表達(dá)[3]。

2.2　病理學(xué)及免疫表型

ALK是1種受體酪氨酸激酶，屬于胰島素受體超家族，是1種高度保守的基因，位于人類染色體 2p23[4]。除腦組織中個別細(xì)胞外，正常人體組織均不表達(dá)ALK蛋白。

ALCL 主要為T 細(xì)胞或裸細(xì)胞型(Null 型，非T 非B 細(xì)胞)起源的1類腫瘤，以前者為主。主要特征為胞膜和高爾基器(Gologi)區(qū)域CD30(Ki-1)表達(dá)強(qiáng)陽性。根據(jù)形態(tài)學(xué)可將ALK+ALCL分為5類：普通型(60%)、淋巴組織細(xì)胞型(10%)、小細(xì)胞型(5～10%)、類霍奇金型(3%)及混合型(15%)[2]。以普通型最為常見。1種稱之為“標(biāo)志”細(xì)胞(“hallmark”cell)的腫瘤細(xì)胞普遍存在于各種類型ALCL中，其特點(diǎn)為細(xì)胞體積大，胞質(zhì)豐富，呈弱嗜堿性或雙性染色，有一偏心細(xì)胞核、呈馬蹄形或腎形、凹面向心并部分圍繞Golgi區(qū)、常含有多個較小的嗜堿性核仁，胞膜和高爾基體高表達(dá)CD30，表達(dá)ALK蛋白，而且ALCL細(xì)胞的生長具有內(nèi)聚性，并具有向淋巴結(jié)竇和濾泡旁區(qū)侵犯的傾向[1]。

ALK陽性ALCL通常表達(dá)1種或幾種T細(xì)胞表型，尤其以CD30為著，以及CD2、CD7、CD43及CD45RO常見，而CD3、CD5、CD8、TCR較少見。CD4較CD8常見[5]。此外，ALK陽性ALCL常表達(dá)細(xì)胞毒顆粒TIA-1、顆粒酶B及穿孔素，而bcl-2、CD15，和EB病毒常表達(dá)缺失。

ALK+ALCL診斷需根據(jù)組織病理學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、免疫表型、分子生物學(xué)和臨床表現(xiàn)，作出綜合判斷。

2.3　臨床表現(xiàn)

原發(fā)系統(tǒng)型ALCL依據(jù)間變淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)表達(dá)的情況，分為2個亞型：ALK+ALCL和ALK-ALCL。原發(fā)系統(tǒng)性ALCL占成年人非霍奇金淋巴瘤的3%左右，而ALK+ALCL發(fā)病率則取決于所調(diào)查人群的，因ALK+者在兒童及青年多見，中位發(fā)病年齡30歲。

原發(fā)系統(tǒng)型ALK+ALCL具有以下特征[6]：①發(fā)病年齡較小，多小于30歲(尤其多見于10～30歲)。②男性多于女性，男女比例達(dá)(1.5～6.5)∶1。③發(fā)現(xiàn)時(shí)多為疾病晚期(Ⅲ～Ⅳ期)，常伴有B癥狀(75%)，特別是高熱。④結(jié)外侵犯多見(60%)，約40%患者有2個或2個以上結(jié)外病變。在一項(xiàng)大樣本研究中發(fā)現(xiàn)結(jié)外累及部位的比例如下：皮膚占21%，骨占17%(孤立或多發(fā))，軟組織占17%，肺11%，肝臟8%，而腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)罕見。⑤用HE染色分析時(shí)骨髓侵犯約11%，如用免疫組化檢查則達(dá)到30%左右。⑥化療療效好，生存率較高。在二項(xiàng)較大樣本的研究中，ALK+與ALK-ALCL的5年生存率在分別是71%～93%、15%～40%。

本例患者，中年男性，診斷時(shí)已經(jīng)累及骨髓，胸膜，伴有大量胸腔積液和氣管移位，正是屬于發(fā)現(xiàn)時(shí)晚期伴B組癥狀，并且有2個以上結(jié)外累及。但是對CHOP化療較為敏感，3個療程后腫塊即明顯縮小，6個療程后胸腔積液等結(jié)外病灶均消失，除年齡偏大外，是1例臨床表現(xiàn)非常典型的ALK陽性的ALCL。

2.4　治療

ALCL是T細(xì)胞淋巴瘤中治療效果最好的1種亞型，甚至優(yōu)于最常見的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)。既往多個大樣本臨床研究均已證實(shí)，ALK+ALCL患者的預(yù)后遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于ALK-ALCL和其他外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)患者[7]。

由于ALCL發(fā)病率低，其治療方法及治療結(jié)果的報(bào)道有限，尚未形成規(guī)范成熟的治療方案。成人ALK+ALCL的治療以多藥聯(lián)合短程化療為主，輔以放射治療，預(yù)后較好。多數(shù)學(xué)者仍采用經(jīng)典的CHOP或類CHOP方案作為ALCL的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。國內(nèi)學(xué)者報(bào)道[8]，ALK+ALCL患者CHOP類方案治療的效果佳，ORR達(dá)92.3%，CR率為61.5%，ALCL5年總生存率達(dá)到60%～90%，與國外報(bào)道相似同時(shí)；部分研究發(fā)現(xiàn)，對于預(yù)后不良影響因素多的高?；颊?，大劑量化療聯(lián)合干細(xì)胞移植的療效可能較常規(guī)化療更有優(yōu)勢[7,9]，同時(shí)也有文獻(xiàn)顯示，高劑量化療的療效和標(biāo)準(zhǔn)CHOP方案相似，未優(yōu)于常規(guī)化療[10-11]。故目前仍然沒有明確標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。2017年NCCN推薦的ALK+ALCL治療，Ⅰ～Ⅱ期ALCL患者，采取6個療程的聯(lián)合化療，同時(shí)輔以受累野局部放療(30～40 Gy)；對于Ⅲ～Ⅳ期ALCL患者，推薦接受6個療程聯(lián)合化療。ALK+ALCL者在CR期無需移植作為鞏固治療。本例患者左腋下大包塊，且對于化療較為敏感，化療后再輔以放療，療效顯著，耐受性好，隨訪至今，疾病穩(wěn)定。

2.5　預(yù)后

ALK表達(dá)：盡管許多文獻(xiàn)提出ALK+預(yù)后比ALK-的ALCL預(yù)后普遍較好，2008 年的1項(xiàng)調(diào)查結(jié)果顯示，在年齡(40 歲以上)、分期因素相似的情況下，ALK+和ALK-的預(yù)后并無明顯差異[7]。 IPI 積分：IPI評分高的患者預(yù)后差[6]。CD56表達(dá)：CD56陰性組總生存率優(yōu)于CD56陽性組，故CD56陽性患者預(yù)后較差[12]。其他：凋抗亡蛋白BCL-2或P19高表達(dá)，caspase 3活性明顯增強(qiáng)提示不良預(yù)后[7]。

縱然NPM-ALK融合基因，使AIK激酶呈激活狀態(tài)，是ALK+ALCL成瘤的關(guān)鍵機(jī)制，然而無法解釋其對于含蒽環(huán)類聯(lián)合化療如CHOP類方案的良好反應(yīng)。ALK+的ALCL生存預(yù)后不僅優(yōu)于ALK-的ALCL，甚至優(yōu)于DLBCL，而ALK+的DLBCL預(yù)后卻極差，Ⅲ/Ⅳ期患者中位總生存期為11個月，而I/II期平均無瘤生存期為41個月[13]。此外，大部分表達(dá)ALK的腫瘤預(yù)后均較差，使得ALK+的ALCL尤為特別，其中機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。本文總結(jié)ALK+的ALCL為預(yù)后較好的淋巴瘤類型，對于化療敏感，聯(lián)合放療可取得滿意療效。