氟喹諾酮類抗菌藥物應用后的心臟副作用須警惕

首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院 那開憲

氟喹諾酮類藥物與其他抗菌素的作用點不同，它們以細菌的脫氧核糖核酸（DNA）為靶。細菌的雙股DNA扭曲成為袢狀或螺旋狀，使DNA形成超螺旋的酶（稱為DNA回旋酶），氟喹諾酮類藥物妨礙這種酶，進一步造成染色體的不可逆損害，而使細菌細胞不再分裂。其抗菌譜廣、與其他類抗菌藥無交叉耐藥、有良好的組織滲透性。以往認為氟喹諾酮類藥品不良反應少，僅局限于胃腸道反應、過敏反應方面，對于其對心臟的毒副作用報道較少。

病例

患者，68歲，高血壓12年，冠心病6年，陳舊性心肌梗死5年，三年前因活動后心悸、氣短伴下肢水腫，經(jīng)住院治療診斷為心力衰竭。最近患者因咳嗽、咳痰，心悸，胸悶、氣短，不能夠平臥入睡，做胸片示右下肺炎，白血球高，做超聲心動圖示左心室射血分數(shù)43%，做B型利鈉肽（BNP）3125ng/L，血生化檢測正常，心電圖示竇性心律，心率112次/分鐘，陳舊性前壁心肌梗死圖形，伴I、Ⅱ、Ⅲ、AVL、V5、V6導聯(lián)ST-T缺血性改變，以肺部感染伴心力衰竭入院治療。

入院后給予頭孢霉素靜點控制感染，強心、利尿、擴張血管等治療措施，四天后心悸、氣短、胸悶明顯好轉(zhuǎn)，心率大約70次/分鐘并可以平臥入睡，B型利鈉肽（BNP）1678ng/L，咳嗽、咳痰明顯好轉(zhuǎn)，入院第5天停用頭孢霉素，改為乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液0.3g靜脈緩慢滴注，應用乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液當日未見患者有任何不適。

次日在應用乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液10余分鐘后患者感到心悸、氣短、胸憋、胸悶，立即測血壓為150/90mmHg，做心電圖示竇性心律，心率100次/分，頻繁室性早搏，呈二聯(lián)律，考慮為輸液反應。立即中止輸液，給予地塞米松、苯海拉明、吸氧等好轉(zhuǎn)。第3天應用另一批號的乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液治療，為防止萬一，給患者進行心臟監(jiān)測并在患者床邊觀察。當乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液滴注不到5分鐘，患者又感到心悸、心慌、胸悶、胸憋，心電圖顯示頻繁室性早搏、短陣室性心動過速。立即停止輸液，給予患者吸氧，之后患者室性早搏明顯減少，一個小時后患者室性早搏消失。細致分析患者發(fā)生室性心律失常前后的心電圖，發(fā)現(xiàn)發(fā)生室性心律失常時心電圖QT間期較未發(fā)生時的心電圖有所延長，發(fā)生前QT間期0.39，發(fā)生室性心律失常時QT間期0.41，考慮該患者發(fā)生的心律失常系乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液的心臟毒性作用所致。

復習文獻氟喹諾酮類藥物對于心臟的毒副作用的認識

一項對加拿大大型處方藥計劃數(shù)據(jù)庫的回顧性分析結(jié)果顯示，當前使用氟喹諾酮與嚴重心律失常風險升高相關（RR1.76），目前，新使用氟喹諾酮與嚴重心律失常風險升高相關（RR2.23）。研究發(fā)現(xiàn)，氟喹諾酮類藥物導致的心律失常不是一般的心律失常，甚至可以是尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常，這是嚴重的心律失常，可以危及患者性命。研究還發(fā)現(xiàn)，之所以發(fā)生心律失常，是由于氟喹諾酮類藥物具有致QT間期延長的作用，不同氟喹諾酮類藥物（當前新使用）與發(fā)生的嚴重心律失常風險是不一樣的。

目前，研究表明大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類抗菌藥物都已被證實具有致QT間期延長的作用。表明大環(huán)內(nèi)酯類與氟喹諾酮類抗生素常常是藥物引起的患者猝死和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常的罪魁禍首。由于QT間期延長使早后除極的幅度增加，易于達到引起單個或成串室早的閾值，觸發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常。另一方面，心室肌局部復極時程顯著延長，使室早在某些方向的傳導受阻，易于形成折返，使尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常得以持續(xù)。

美國FDA曾于2012年發(fā)表聲明，稱研究比較了接受阿奇霉素、阿莫西林、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星和不接受抗菌藥物治療患者的心原性死亡風險。結(jié)果表明，與接受阿莫西林、環(huán)丙沙星或不接受任何藥物治療的患者相比，接受阿奇霉素治療5d患者的心原性死亡和全因死亡風險小幅升高，與左氧氟沙星引起的心原性死亡風險相似。

臨床研究還發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類抗菌藥物導致心律失常與以下因素有關：患者有電解質(zhì)紊亂，尤其是低鎂或低鉀?；颊哂心I功能不全、有QT間期延長，心動過緩，和/或使用抗心律失常藥物。近半數(shù)大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類抗菌藥物誘發(fā)的QT間期延長被認為與藥物相互作用有關。藥物相互作用主要是抗生素與胺碘酮或安定類藥物的作用。

2015年發(fā)表在《JAMA Intern Med》的一項研究分析了主動脈疾病和氟喹諾酮之間的關聯(lián)，包括環(huán)丙沙星。這項納入了1477名因主動脈夾層或動脈瘤住院的患者和147,700名對照者。研究者對參與者過去或目前暴露于氟喹諾酮的情況進行了評價。發(fā)現(xiàn)目前使用氟喹諾酮類藥物與主動脈瘤或夾層風險升高相關；既往使用氟喹諾酮類藥物與主動脈瘤或夾層風險升高也相關。

氟喹諾酮類藥物的另一種風險是跟腱斷裂。2012年發(fā)表的一項病例交叉研究試圖找到使用哪些藥物可能是跟腱炎或跟腱斷裂的易患因素；從大型醫(yī)療數(shù)據(jù)庫中回顧了超過600萬患者的資料，確定有接近29,000名患者有跟腱炎、7600名患者有跟腱斷裂。結(jié)果顯示，可導致跟腱炎發(fā)生風險升高的危險因素包括：類固醇使用、糖尿病和腎功能衰竭等；氟喹諾酮類抗生素與跟腱炎相關性的OR為4.3，與跟腱斷裂相關性的OR為2.04；跟腱炎風險為48/10萬新處方，跟腱斷裂風險為6/10萬新處方；超過60歲者較年齡更低者的跟腱炎風險更高；BMI＜30kg/m2者的OR為7.7，BMI＞30kg/m2者的OR為2.4。

氟喹諾酮類藥品還可以致血糖異常。國內(nèi)外已有多例左氧氟沙星致低血糖的相關報告，出現(xiàn)此不良反應者多合并糖尿病，但也有無糖尿病者。

復習國內(nèi)外文獻氟喹諾酮類藥品的幾個品種可能影響糖尿病患者的血糖控制水平。能引起低血糖反應的其他喹諾酮類藥物包括：加替沙星、環(huán)丙沙星、莫西沙星等。

有研究提示，糖尿病患者使用氟喹諾酮類藥品出現(xiàn)血糖異?？赡苁欠Z酮類藥品的類反應，不同的氟喹諾酮類藥品發(fā)生低血糖的風險會有所不同，其中莫西沙星的風險最高。老年糖尿病患者、老年腎功能不全者應用左氧氟沙星時易誘發(fā)低血糖，出現(xiàn)低血糖的時間多在用藥初期，也有在用藥7d后才出現(xiàn)的報告。