抗菌藥物骨水泥治療慢性骨髓炎的研究進(jìn)展

廣西醫(yī)科大學(xué)第七附屬醫(yī)院梧州市工人醫(yī)院（543001）黎濤 伍黎芳 奉濤

慢性骨髓炎在骨科是比較棘手的疾病之一，多為骨骼受感染后所出現(xiàn)的一種骨性炎癥改變，可局限于單個(gè)部位，亦可波及骨膜、骨皮質(zhì)、骨松質(zhì)、骨髓，甚至累及附近軟組織[1]。既往，臨床治療慢性骨髓炎的方法多在清理壞死病灶后，予以靜脈應(yīng)用抗菌藥物，同期行局部抗生素沖洗、引流，待炎癥控制后另行二期植骨。然而慢性骨髓炎病灶附近多有死骨、死腔，以及瘢痕組織增生，局部的血運(yùn)欠佳，全身性使用抗生素?zé)o法在局部達(dá)到滿意的血藥濃度；局部抗生素沖洗、引流，該方法又容易出現(xiàn)較多的并發(fā)癥[2]。隨著局部給藥系統(tǒng)的發(fā)展，如抗菌藥物骨水泥的臨床應(yīng)用，極大地改善了此類患者的治療效果和預(yù)后，目前已發(fā)展成為臨床治療的必要輔助措施[3]，本文概述了抗菌藥物骨水泥治療慢性骨髓炎的現(xiàn)狀及進(jìn)展等。

1 慢性骨髓炎的常見病原菌

由于慢性骨髓炎患者的病灶處常有竇道敞開，因此?；旌隙喾N致病菌，而可能并非單一的致病菌。臨床實(shí)踐以及復(fù)習(xí)文獻(xiàn)[4]顯示，革蘭氏陽性球菌是慢性骨髓炎患者最常見的單一致病菌，可占到細(xì)菌培養(yǎng)構(gòu)成比的50%，最常檢測(cè)到的是金黃色葡萄球菌。隨著金黃色葡萄球菌耐藥菌株的增多，臨床所檢測(cè)到的菌株不僅普遍對(duì)青霉素類、頭孢類抗菌素耐藥，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類、四環(huán)素類等常用抗菌素也產(chǎn)生了程度不一的耐藥性，以耐甲氧西林金黃色葡萄菌感染最為常見，表皮葡萄球菌、綠膿桿菌、分支桿菌等也存在這種情況。金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌均可在機(jī)體骨或內(nèi)植物表面形成一層薄的生物膜，因此導(dǎo)致臨床治療慢性骨髓炎的效果較差。

2 慢性骨髓炎的治療原則

基于慢性骨髓炎患者病灶局部血運(yùn)差、病程長(zhǎng)、難徹底根治、易反復(fù)等特點(diǎn)，因此臨床多采用手術(shù)結(jié)合藥物治療的綜合措施。目前，慢性骨髓炎的治療原則[5]主要包括：①?gòu)氐浊鍎?chuàng)。徹底清創(chuàng)是治療的基礎(chǔ)和首要條件。在完成清理之后，經(jīng)靜脈途徑給予抗生素，才能最大程度提高局部的血藥濃度。②有效清除死腔，反之創(chuàng)面的滲血、組織液滲出等均淤積于死腔，這將是細(xì)菌的優(yōu)良培養(yǎng)基。③局部用藥。④足量、全療程、靜脈使用敏感性抗生素4～6周。⑤局部制動(dòng)。對(duì)于骨折難以愈合、局部骨缺損面積較大、骨強(qiáng)度較差的患者，可選用外固定架固定或使用石膏予以制動(dòng)保護(hù)，以此為損傷局部創(chuàng)造有利于愈合的穩(wěn)定環(huán)境。

3 抗生素持續(xù)灌注沖洗的不足

十九世紀(jì)七十年代，Willenegger H[6]報(bào)道使用抗生素持續(xù)灌注沖洗的方法治療慢性骨髓炎，這種方法在此后應(yīng)用了較長(zhǎng)一段時(shí)間，這種治療方法比較容易掌握抗生素的濃度，或者及時(shí)更換抗生素的品類，因而顯著提高了骨髓炎的治療效果與效率。但是，在臨床實(shí)踐中又逐漸暴露出該方法的一些不足之處，主要體現(xiàn)在：①?zèng)_洗液外滲、引流管堵塞甚至脫離的發(fā)生率較高；②滴注療程多為2～4周，治療期間一般需要長(zhǎng)時(shí)間臥床休息；③藥物擴(kuò)散受到一定的局限，對(duì)于較大面積的深部感染患者療效可能不好；④進(jìn)管口、出管口容易產(chǎn)生竇道，易于引發(fā)二次感染；⑤沖洗量、沖洗時(shí)間等不容易掌握，超劑量沖洗容易使得患者體內(nèi)活性成分的大量流失。

4 抗菌藥物骨水泥的發(fā)展

1970年，在歐洲，慶大霉素聚甲基丙烯酸甲酯（骨水泥）珠鏈逐漸發(fā)展成為治療創(chuàng)傷后慢性骨髓炎的主要措施[7]?？咕鷦┚植拷o藥系統(tǒng)將附于載體的抗菌藥物帶入到感染部位。骨水泥是一種能夠被生物降解的新型生物材料，該材料不僅組織相容性良好，能夠被逐漸降解，并被骨組織逐漸生長(zhǎng)進(jìn)入微孔組織，可提供較為穩(wěn)定的機(jī)械力學(xué)狀態(tài)，更為可取的優(yōu)點(diǎn)在于，其凝結(jié)過程中對(duì)抗菌藥物并沒有顯著的熱損壞。臨床應(yīng)用時(shí)，可將不同種類的抗菌藥物載入骨水泥。

抗生素緩釋鏈珠是抗菌藥物骨水泥的一種類型，其應(yīng)用于慢性骨髓炎的治療主要取其局部用藥的顯著優(yōu)勢(shì)，此舉有效消除了慢性骨髓炎單一、全身性靜脈系統(tǒng)給藥所產(chǎn)生的弊端，極大地提高了慢性骨髓炎的治療效果。在臨床應(yīng)用中，局部抗生素珠鏈骨折斷端局部的抗生素藥物濃度較高，而機(jī)體各臟器抗生素的吸收率較低，藥物過敏反應(yīng)發(fā)生率較低，以及較為少見的系統(tǒng)副作用，比較方便護(hù)理操作與管理，而且避免了逆行感染，醫(yī)療費(fèi)用相對(duì)比較低廉。

武亮[8]等探討了抗生素骨水泥鏈珠、傳統(tǒng)灌注沖洗治療慢性骨髓炎的方法與臨床效果，研究結(jié)論認(rèn)為，抗生素骨水泥鏈珠用于治療慢性骨髓炎患者效果較好，術(shù)后患者出血量少，更有利于患者的術(shù)后恢復(fù)。郎志剛[9]等探討了載萬古霉素磷酸鈣骨水泥用于治療慢性骨髓炎的臨床效果，研究結(jié)果顯示，研究組總有效率93.9%，術(shù)后無患者出現(xiàn)全身不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)的情況。X線片顯示，術(shù)后磷酸鈣骨水泥填塞效果滿意，部分降解成骨；對(duì)照組總有效率為73.5%，其中有11例患者在術(shù)后2～6個(gè)月出現(xiàn)了炎癥復(fù)發(fā)，均實(shí)施了二次手術(shù)。研究結(jié)論認(rèn)為，載萬古霉素的磷酸鈣骨水泥一期植入治療慢性骨髓炎病灶，能有效填塞病灶死腔，發(fā)揮持續(xù)性的抗感染效果，并誘導(dǎo)骨缺損區(qū)成骨，也進(jìn)一步降低了慢性骨髓炎的復(fù)發(fā)率，可能是臨床治療慢性骨髓炎的一種有效方案。

5 常用載藥材料用藥

慶大霉素是早期應(yīng)用于臨床的載藥材料的抗菌藥物之一，但是慶大霉素聚甲基丙烯酸甲酯（骨水泥）珠鏈在隨后的臨床應(yīng)用中逐漸產(chǎn)生了一些慶大霉素的耐藥菌株，由此其臨床應(yīng)用逐漸減少。在此之后，醫(yī)藥企業(yè)又陸續(xù)研發(fā)出一些新型的載藥材料用藥，如妥布霉素、克林霉素、頭孢類，依替米星，氨曲南，萬古霉素、去甲萬古霉素類等。妥布霉素、慶大霉素對(duì)G+、G-細(xì)菌均有較好的抗菌效果，具有比較廣泛的抗菌譜，但是妥布霉素對(duì)綠膿桿菌更為敏感，且其抗菌譜可覆蓋骨髓炎的臨床常見細(xì)菌。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，妥布霉素對(duì)于小鼠的腎臟毒性、耳毒性均顯著低于慶大霉素。研究[10]表明，載藥妥布霉素在體外磷酸鹽緩沖液（簡(jiǎn)稱PBS）中緩釋成分所表現(xiàn)的抗菌活性是分階段變化的：在置入緩沖液中24h時(shí)所呈現(xiàn)出來的抗菌活性最強(qiáng)，其后快速下降，分析其原因：此時(shí)間段內(nèi)可能是妥布霉素從藥珠表層、骨水泥微孔或裂隙中滲出所致，其后階段可能是妥布霉素從骨水泥的深層結(jié)構(gòu)或基質(zhì)中釋放所致；及至第2或3周，載藥妥布霉素在體外PBS的抗菌活性又呈輕度增高的趨勢(shì)，分析認(rèn)為這可能是因此在此階段妥布霉素從磷酸鈣骨水泥（CPC）內(nèi)部深處緩慢釋放而需要一定的時(shí)間和過程。此后，載藥妥布霉素在體外PBS中的最小抑菌稀釋滴度逐漸下降漸表現(xiàn)趨于平緩，但此時(shí)仍擁有較為強(qiáng)大的抗菌作用，其對(duì)敏感菌的作用至少能夠延續(xù)8周左右，甚至更長(zhǎng)的時(shí)間，這一特點(diǎn)比較貼合慢性骨髓炎需要較長(zhǎng)治療周期的需求。由于CPC自身并沒有任何的抗菌作用，由此可見該系統(tǒng)的抗菌作用可能在于據(jù)此增加了妥布霉素的抗菌效果，即單純的CPC對(duì)慢性骨髓炎的預(yù)防和治療可能并沒有直接的作用。研究[11]發(fā)現(xiàn)，在將妥布霉素與磷酸鈣骨水泥（CPC）按照一定比例混合后，其輻射滅菌的效果卻低于磷酸鈣骨水泥輻射后滅菌再與妥布霉素混合制備得到的藥棒的抗菌效果，關(guān)于該結(jié)果的原因尚待闡明。

在慶大霉素聚甲基丙烯酸甲酯（骨水泥）珠鏈臨床應(yīng)用實(shí)踐過程中，隨著慶大霉素耐藥菌株的出現(xiàn)，萬古霉素骨水泥顯示出明顯好于慶大霉素骨水泥的使用效果。萬古霉素骨水泥采用的是去甲萬古霉素與骨水泥的混合，萬古霉素的抗菌譜主要為G+性菌，是針對(duì)金黃色葡萄球菌敏感而有效的抗生素，可使骨和肉芽組織中保持較高的敏感藥物濃度，并緩慢釋放，由此產(chǎn)生治愈骨髓炎的作用。藥敏試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，金黃色葡萄球菌對(duì)萬古霉素和去甲萬古霉素均非常敏感，尤其是去甲萬古霉素更為有效，雖然其化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥理性質(zhì)以及抗菌機(jī)制等與萬古霉素具有相似的特點(diǎn)，但抗菌效果顯著強(qiáng)于后者，對(duì)金黃色葡萄球菌具有較為滿意的抗菌效果。將萬古霉素加入骨水泥具有如下的優(yōu)勢(shì)[12]：①對(duì)致病菌具有敏感的作用效果或具有比較廣泛、廣譜的抗菌性能；②洗提曲線穩(wěn)定；③局部應(yīng)用可達(dá)到較高的作用濃度，能夠避免產(chǎn)生耐藥菌株；④粉劑且可溶解；⑤在聚合過程中具有較高的熱穩(wěn)定性，一般可耐95℃～100℃的高溫；⑥對(duì)全身或局部無明顯不良反應(yīng)。

綜上所述，隨著致病菌譜的演變以及致病菌株耐藥性的產(chǎn)生，更多的抗菌藥物被開發(fā)應(yīng)用于載藥材料用藥，妥布霉素、頭孢類已經(jīng)比較廣泛地應(yīng)用于臨床治療，萬古霉素對(duì)凝固酶陰性葡萄球菌和金黃色葡萄球菌的敏感性可達(dá)100%，因此在臨床應(yīng)用較為普遍且效果也較好。隨著更多新藥的開發(fā)加入，相應(yīng)的使適應(yīng)癥把握更加嚴(yán)格，如依據(jù)藥敏結(jié)果選擇載藥材料用藥是臨床應(yīng)用的發(fā)展方向。

6 文獻(xiàn)應(yīng)用比較

黃德辛[13]等報(bào)道了病灶局部使用抗生素填充法對(duì)于慢性骨髓炎的治療效果，該研究納入60例慢性骨髓炎患者作為受試者，分為對(duì)照組、治療組。兩組均首先進(jìn)行病灶清除，繼而對(duì)照組患者給予慶大霉素磷酸鈣骨水泥鏈珠治療，治療組患者給予萬古霉素磷酸鈣骨水泥鏈珠填塞病灶死腔。研究結(jié)果顯示，治療組有效率為80%，對(duì)照組有效率為53%，治療組臨床有效率高于對(duì)照組水平（P＜0.05）。研究認(rèn)為，在病灶局部予以抗生素填充是治療慢性骨髓炎的有效方法，與慶大霉素磷酸鈣骨水泥鏈珠填充法比較，萬古霉素磷酸鈣骨水泥鏈珠填充法的療效更為顯著和有效。

張磊[14]等研究認(rèn)為，選用含去甲萬古霉素的磷酸鈣骨水泥填充治療慢性骨髓炎具有較為滿意的效果，分析其原因在于該系統(tǒng)與骨組織具有較好的相容性，臨床治療反應(yīng)溫和，并可發(fā)揮填充骨缺損、誘導(dǎo)骨再生等作用，且不需要術(shù)后取出，尤其適用于病灶范圍不大的患者。

7 抗菌藥物骨水泥與其他方法的聯(lián)合應(yīng)用

針對(duì)不同慢性骨髓炎患者合并的其他情況，研究者們不斷探討采用了一些特異性方法與抗菌藥物骨水泥治療的聯(lián)合應(yīng)用，如：李宗原[15]等探討了負(fù)壓吸引引流術(shù)（VSD）聯(lián)合抗生素骨水泥鏈珠治療慢性骨髓炎的方法與效果，在該研究中，對(duì)照組的32例患者經(jīng)骨窗放置了抗生素骨水泥鏈珠，觀察組的21例患者則予以持續(xù)負(fù)壓封閉引流聯(lián)合抗生素骨水泥鏈珠填充，并給予了全身抗生素治療。研究結(jié)果顯示，觀察組在換藥頻次、創(chuàng)面愈合時(shí)間等均少于對(duì)照組相應(yīng)水平。研究認(rèn)為，VSD聯(lián)合抗生素骨水泥鏈珠用于治療慢性骨髓炎的效果比較可靠，有助于減少術(shù)后換藥的頻次、縮短了術(shù)后創(chuàng)面的愈合時(shí)間。侯熙智[16]等觀察了抗生素骨水泥結(jié)合Ilizarov外固定支架手風(fēng)琴術(shù)治療脛骨重度慢性骨髓炎骨缺損的臨床療效，并采用Paley愈合評(píng)分分析了疾病預(yù)后情況。在研究中，入組了15例脛骨重度慢性骨髓炎骨缺損的患者，給予抗生素骨水泥聯(lián)合Ilizarov外固定架手風(fēng)琴技術(shù)治療的患者，歸入試驗(yàn)組。外院的15例脛骨重度慢性骨髓炎缺損患者采用的是常規(guī)骨水泥聯(lián)合Ilizarov外固定架手風(fēng)琴技術(shù)治療，設(shè)為對(duì)照組。研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組在創(chuàng)面愈合時(shí)間、骨折愈合時(shí)間、引流時(shí)間、住院時(shí)間及治療費(fèi)用等指標(biāo)方面均明顯降低（P＜0.05），Paley愈合評(píng)價(jià)優(yōu)良率明顯升高，均優(yōu)于對(duì)照組相應(yīng)指標(biāo)的水平（P＜0.05）。術(shù)后3個(gè)月，兩組患者的膝關(guān)節(jié)HSS評(píng)分、踝關(guān)節(jié)功能Baird-Jackson評(píng)分均較治療前水平顯著升高（P＜0.05）。研究者認(rèn)為，抗生素骨水泥聯(lián)合Ilizarov外固定架手風(fēng)琴技術(shù)治療脛骨重度慢性骨髓炎骨缺損具有較為滿意的臨床療效，顯著提升了患者的術(shù)后滿意程度和生活質(zhì)量體驗(yàn)。周炎[17]等分析了一期帶蒂組織瓣聯(lián)合萬古霉素骨水泥及顆粒骨治療小腿創(chuàng)傷后骨髓炎伴骨及軟組織缺損的臨床效果。研究者認(rèn)為，一期選用帶蒂組織瓣聯(lián)合萬古霉素骨水泥及顆粒骨治療小腿創(chuàng)傷后骨髓炎伴骨及軟組織缺損具有良好的療效，該方法對(duì)創(chuàng)面愈合、感染控制及骨缺損修復(fù)具有較高的效果和效率。

在中醫(yī)方面，慢性骨髓炎可歸屬于“附骨疽”的疾病范疇，“熱毒”系其重要外因，日久又“痰熱互結(jié)”?！吨嗅t(yī)臨床診斷術(shù)語·證候部分》將慢性骨髓炎的癥型劃分為熱毒熾盛型、痰瘀互結(jié)、氣陰兩虛型。張銳[18]等研究了抗生素骨水泥鏈珠植入結(jié)合中醫(yī)辨證治療慢性骨髓炎的方法與效果，在該研究中，中西醫(yī)結(jié)合治療組患者在應(yīng)用自擬方“骨疽消炎湯”內(nèi)服治療的同時(shí)，并行清創(chuàng)及抗生素骨水泥鏈珠植入治療；對(duì)照組于術(shù)前3天給予敏感抗生素進(jìn)行全身治療，連續(xù)使用7天，然后更換為口服抗生素，繼續(xù)治療28天。結(jié)果顯示，治療組與對(duì)照組總有效率分別為90%、70%，中西醫(yī)結(jié)合治療組方法在臨床有效率、術(shù)后復(fù)發(fā)率及術(shù)后6周輔助檢查指標(biāo)方面均優(yōu)于對(duì)照組相應(yīng)水平，該研究提示，采用中西醫(yī)結(jié)合方法治療慢性骨髓炎的效果優(yōu)于單純西醫(yī)方法，顯著提高了臨床療效，具有治愈率高、復(fù)發(fā)率低等優(yōu)點(diǎn)。

盡管如此，也有研究提出了與此不完全相同的觀點(diǎn)，如張永紅[19]等探討了加用抗生素骨水泥是否有助于降低骨搬運(yùn)技術(shù)治療脛骨慢性骨髓炎的復(fù)發(fā)率，研究結(jié)論認(rèn)為，即使在骨缺損處不填充抗生素骨水泥，通過徹底清創(chuàng)，骨搬運(yùn)技術(shù)也能夠較很好地治療脛骨慢性骨髓炎。

8 應(yīng)用前景及展望

綜上所述，抗菌藥物骨水泥自被應(yīng)用于臨床以來，在慢性骨髓炎的臨床治療中得到了非常廣泛的應(yīng)用，也取得了較為滿意的臨床效果，其在臨床實(shí)踐中也逐漸衍生出抗菌藥物骨水泥與其他技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用于治療慢性骨髓炎及其合并癥。隨著抗菌藥物骨水泥載體材料及相關(guān)技術(shù)的不斷進(jìn)步與發(fā)展，抗菌藥物骨水泥將更好地應(yīng)用于慢性骨髓炎的臨床治療，造福更多的慢性骨髓炎患者。