肝癌核心激酶群或?qū)⒋龠M(jìn)肝癌特效藥誕生

近年來(lái)，基于“癌基因依賴(lài)”理念對(duì)病人進(jìn)行激酶抑制劑個(gè)體化靶向治療已在多種腫瘤中取得巨大成功，然而，這一靶向單一驅(qū)動(dòng)性激酶的治療模式在肝癌的臨床實(shí)踐中卻遭遇了極大的挑戰(zhàn)。目前，盡管Sorafenib和Regorafenib兩個(gè)激酶抑制劑已用于治療晚期肝癌患者，但臨床療效均欠佳。近期陸續(xù)開(kāi)展的眾多靶向與肝癌密切相關(guān)激酶的臨床試驗(yàn)也均未能取得理想結(jié)果。

為解決肝癌的合理靶向治療這一難題，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所研究人員嘗試從異質(zhì)中發(fā)現(xiàn)共性，致力于尋找協(xié)同控制肝癌細(xì)胞存活的“核心激酶群”。通過(guò)激酶譜芯片結(jié)合化合物篩選以及一系列的功能驗(yàn)證，研究人員發(fā)現(xiàn)ALK/FGFR2/EphA5三個(gè)激酶的同步激活對(duì)于肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)至關(guān)重要，同時(shí)阻斷三個(gè)激酶的活性（Ceritinib、AZD4547和Dasatinib聯(lián)合用藥）可以有效地抑制肝癌細(xì)胞的增殖及體內(nèi)移植瘤的生長(zhǎng)。同時(shí)，對(duì)來(lái)自三個(gè)不同群體的肝癌臨床組織樣本分析發(fā)現(xiàn)三個(gè)激酶在肝癌病人中均不同程度活化，而僅三者同時(shí)活化的亞組患者預(yù)后顯著更差，提示p-ALK/p-FGFR2/p-EphA5的同步激活具有重要臨床意義。在此基礎(chǔ)上，研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，三個(gè)激酶是Hsp90在肝癌細(xì)胞中的重要客戶(hù)蛋白，單獨(dú)抑制Hsp90活性(Ganetespib)即可在體內(nèi)外水平有效阻斷三者的共同激活。最后，研究人員采用更貼近臨床的PDX模型對(duì)以上結(jié)論進(jìn)行了進(jìn)一步的驗(yàn)證。以上研究從一個(gè)嶄新的角度針對(duì)肝癌治療提出了靶向“核心激酶群”而非單一激酶的新思路，同時(shí)由于所涉及藥物均在進(jìn)行肝癌的I～I(xiàn)II期臨床試驗(yàn)，使得該研究具有很強(qiáng)的臨床轉(zhuǎn)化意義。

（本刊訊）