細胞自噬與癌癥關(guān)系的研究進展

黃思茂　周越菡

【摘 要】細胞自噬是真核生物內(nèi)對蛋白質(zhì)或受損細胞器等細胞組分進行周轉(zhuǎn)的過程，其對維持細胞穩(wěn)態(tài)具有重要作用。自發(fā)現(xiàn)以來，研究者對這一重要的細胞過程及其基礎(chǔ)機制展開了大量研究并取得了重大進展。其中，細胞自噬與癌癥的發(fā)生發(fā)展有著密切聯(lián)系。本文主要就自噬對癌癥發(fā)生的影響展開概述，為全面理解自噬及其與癌癥關(guān)系提供新思路。

【關(guān)鍵詞】細胞自噬；癌癥

中圖分類號： TS201.4 文獻標識碼： A 文章編號： 2095-2457（2018）35-0182-003

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2018.35.079

Advances In Research On The Relationship Between Autophagy And Cancer

HUANG Si-mao ZHOU Yue-han

（College of Pharmacy，Guilin Medical University，Guilin Guangxi 541004，China）

【Abstract】Autophagy is a process of turnover of cellular components such as proteins or damaged organelles in eukaryotes， which plays an important role in maintaining cell homeostasis. Since its discovery， researchers have conducted extensive research and significant progress on this important cellular process and its underlying mechanisms. Among them， autophagy is closely related to the occurrence and development of cancer. This article focuses on the impact of autophagy on cancer， providing new insights into a comprehensive understanding of autophagy and its relationship to cancer.

【Key words】Autophagy； Cancer

1 細胞自噬

1.1 細胞自噬概念

自噬自發(fā)現(xiàn)以來一直被視為一種細胞保護機制，能夠在細胞營養(yǎng)缺乏的條件下，維持細胞穩(wěn)態(tài)，保持細胞存活，并在蛋白質(zhì)和細胞器的自我消化和病原體的降解中起作用[1]。研究表明，自噬失調(diào)與包括癌癥，心血管疾病和自身免疫性疾病等多種疾病密切相關(guān)[2-4]。根據(jù)包裹內(nèi)容物和運輸方式的不同，自噬可分為巨自噬，微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬。巨自噬的過程涉及兩個階段，一是將待降解的胞質(zhì)成分包裹入被稱為自噬體的雙層膜囊泡中，二是將其運輸?shù)饺苊阁w中，并與溶酶體融合，從而釋放待降解組分供溶酶體降解[1]。微自噬則是溶酶體直接通過溶酶體壁的內(nèi)陷而吞噬降解細胞質(zhì)組分[5]。分子伴侶介導(dǎo)的自噬不同于前兩者，其具有選擇性，而前兩者不具備選擇性，通過伴侶蛋白將待降解組分直接穿過溶酶體壁而進行降解[6]。鑒于巨自噬是自噬作用的主要部分，本文將集中討論巨自噬（本文稱為自噬）及其與癌癥的關(guān)系。

1.2 自噬發(fā)生過程

自噬能夠被許多因素介導(dǎo)，其中營養(yǎng)缺乏是公認的自噬誘導(dǎo)因素，當細胞處于營養(yǎng)缺乏條件下，細胞能夠利用自噬所提供的重要的蛋白質(zhì)和氨基酸而存活下來[7]。缺氧，感染和DNA損傷也被認為是自噬的激活劑，然而，這些因素是促進細胞存活還是誘導(dǎo)細胞死亡存在爭議[8]。

自噬發(fā)生由30多種自噬相關(guān)基因（ATG）所編碼的蛋白質(zhì)調(diào)控[9]。其包括自噬體的形成、自噬底物向溶酶體的運送和溶酶體內(nèi)降解三個部分[10]，細分為啟動自噬、囊泡成核、囊泡伸展、囊泡回縮、自噬體與溶酶體融合及包裹物降解幾部分。自噬體膜的形成是自噬的第一步，而形成自噬體膜的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)在Beclin1-PI3K III復(fù)合物的作用下不斷被召集[11]，故Beclin1被認為是自噬啟動的關(guān)鍵標記物。形成的小的膜性結(jié)構(gòu)稱為前自噬體，由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)一個特殊的區(qū)域形成[12]，且高爾基體，線粒體和其他細胞結(jié)構(gòu)可能亦有助于前自噬體的形成[13]。最近有研究表明，一種延伸突觸結(jié)合蛋白也可作為前自噬體形成的調(diào)節(jié)劑[12]。前自噬體形成后，在泛素激活酶E1、泛素結(jié)合酶E2以及泛素連接酶E3類似物共同參與下，前自噬體雙層膜開始伸展，最終將受損蛋白及細胞器包裹其中，形成自噬體[14]。

自噬體在哺乳動物細胞中的形成確切機制尚不明確，但LC3蛋白家族已被證明對自噬體的形成具有重要作用，當誘導(dǎo)自噬時，微管相關(guān)蛋白輕鏈3（LC3B）被切割形成LC3B-1，然后進一步加工形成LC3B-II [1]。LC3B-II定位于自噬體膜的內(nèi)部和外部，參與最終的膜融合步驟以及自噬體的定位[15]。自噬體形成后就會轉(zhuǎn)移至溶酶體，并與其發(fā)生融合；自噬體可以在胞質(zhì)任何地方形成，然而，溶酶體幾乎全部存在于核周區(qū)。自噬體沿著細胞骨架中的微管軌跡向核周區(qū)域的溶酶體移動，此過程受包括RAB GTP酶，膜融合蛋白（SNARE）和包被蛋白（COPs）等的多種蛋白控制[16-19]。其中RAB7參與了自噬體的成熟，追蹤和融合的全過程[20]。最后自噬體與溶酶體融合，并將待降解細胞組分釋放至溶酶體內(nèi)進行降解，但此步驟的研究并不多，所掌握的知識知之甚少。

1.3 自噬相關(guān)信號通路

1.3.1 mTOR信號通路

mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶即為雷帕霉素的靶標蛋白，其活化后可抑制自噬的發(fā)生。mTOR有兩種復(fù)合物表示形式，mTORC1（mTOR complex 1）和mTORC2，mTORC1復(fù)合物由mTOR與Raptor、mLST8和PRAS40組成；mTORC2復(fù)合物由mTOR與Rictor、mSIN1及Protor-1組成[21]。mTOR是多條調(diào)節(jié)自噬信號通路的交集點， PI3K/AKT信號通路能激活mTOR[22]，而LKB1/AMPK、Ras/Raf1/MAPK[23]和TSC2/PTEN/CREB1信號通路則抑制mTOR。當細胞營養(yǎng)和生長因子豐富時，mTORC1被激活并磷酸化關(guān)鍵的ATG蛋白，從而抑制自噬。 相反，當營養(yǎng)缺乏時mTORC1被抑制時，自噬被誘導(dǎo)[24]。

1.3.2 FoxO信號通路

FoxO家族是一類比較保守的轉(zhuǎn)錄因子，人類的FoxO家族包括FoxO1（FKHR）、FoxO2 （FoxO6）、FoxO3 （FKHRLl） 和FoxO4 （AFX）。當細胞處于應(yīng)激和饑餓條件時，這些轉(zhuǎn)錄因子會促進自噬以緩解這種不利條件。有研究表明[25]， FoxO3可增強谷氨酰胺合成酶的活性，而谷氨酰胺合成酶可抑制mTORC1在溶酶體上的定位，故FoxO可能抑制mTOR信號通路，從而誘導(dǎo)自噬。除了誘導(dǎo)自噬外，F(xiàn)oxO還與其他相關(guān)自噬通路相互作用，從而調(diào)節(jié)自噬的發(fā)生[26]。

1.3.3 RAS信號通路

RAS家族蛋白由參與控制細胞生長和存活的小GTP酶組成，研究顯示，RAS主要通過兩條信號通路來調(diào)節(jié)細胞自噬。首先，RAS被激活后會導(dǎo)致PI3K/AKT信號通路活化，并且上調(diào)mTORC1水平，這都會抑制自噬發(fā)生[27]。另外，RAS活化還可以通過信號傳導(dǎo)下調(diào)RAF/MEK/ERK途徑導(dǎo)致自噬增加[28]。

1.3.4 p53信號通路

p53基因是人類腫瘤中常見的突變部位，其所編碼的蛋白具有四大主要功能區(qū)：一、N末端轉(zhuǎn)錄激活區(qū)，此區(qū)能夠與p53負性調(diào)控因子結(jié)合；二、中央DNA核心區(qū)；三、四聚化結(jié)構(gòu)域；四、C末端非特異性DNA結(jié)合區(qū)[29]。p53對自噬具有雙重調(diào)節(jié)作用，正常情況下，p53水平受Beclin1靶位點USP10和USP13的調(diào)控，使其去泛素化，從而激活或抑制細胞自噬。研究表明[30]，USP10、USP13、Beclin1和Vps34等的活性與p53的表達量密切相關(guān)，下調(diào)其活性能夠抑制p53的表達量。當細胞處于代謝應(yīng)激條件下，p53能夠磷酸化AMPK （Thr127），進而抑制mTOR活性，從而激活自噬。

2 自噬與癌癥的關(guān)系

自噬與癌細胞發(fā)育和增殖之間的相互作用是復(fù)雜的。有研究表明自噬可作為腫瘤抑制劑或是腫瘤促進劑。根據(jù)腫瘤的類型和產(chǎn)生背景的不同，自噬在癌癥生物學中也扮演著不同的角色。

2.1 自噬作為腫瘤抑制劑

當自噬減少或異常時，損壞的結(jié)構(gòu)或有害物質(zhì)不能從細胞中清除，導(dǎo)致氧化應(yīng)激環(huán)境，這有助于癌癥的發(fā)展。在這種情況下，正常的自噬可視為腫瘤抑制劑。研究顯示，自噬相關(guān)基因Becin1在乳腺癌，前列腺癌和卵巢癌等多種癌癥中發(fā)生缺失[31-32]，表明自噬在這些癌癥中扮演著腫瘤抑制劑的角色。另外，為進一步評估Becin1缺失對這些癌癥發(fā)生發(fā)展的影響，有研究者進行了小鼠體內(nèi)實驗，實驗結(jié)果顯示，Becin1缺失導(dǎo)致癌細胞增殖加快，提示在這些癌癥中Becin1充當腫瘤抑制劑的角色，并說明自噬在這些癌癥中發(fā)揮著抗癌的作用[33]。BIF-1是一種與Becin1相關(guān)的促進自噬體形成的蛋白質(zhì)，研究發(fā)現(xiàn)，其在肺癌和胃癌中異常表達或缺失[34-35]，且在BIF-1基因敲除小鼠中，自噬體形成過程受到顯著的破壞，并且在自噬受抑制情況下，腫瘤快速發(fā)展[36]。Takamura等人在自噬相關(guān)基因5（Atg5）及Atg7缺失小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，敲除自噬會誘導(dǎo)肝癌的發(fā)生發(fā)展[37]。這些研究均表明，在某些癌癥中，自噬具有抑制癌癥發(fā)生發(fā)展的作用。

2.2 自噬作為腫瘤促進劑

雖然有研究表明自噬可以抑制腫瘤生長，但也有研究顯示，在某些腫瘤中，腫瘤細胞比正常細胞更依賴于自噬，并利用它來促進細胞生長和增殖。前文提及RAS激活后，能夠通過信號傳導(dǎo)下調(diào)RAF/MEK/ERK途徑，從而誘導(dǎo)自噬上調(diào)，而在多種腫瘤如胰腺腫瘤中RAS處于活化狀態(tài)，自噬水平顯著高表達，而當自噬被抑制時，在細胞和小鼠模型中均出現(xiàn)腫瘤消退現(xiàn)象[38]。文獻報道，氧化應(yīng)激能夠上調(diào)基質(zhì)成纖維細胞自噬，從而導(dǎo)致線粒體被破壞[39]，當這種情況發(fā)生時，基質(zhì)細胞利用有氧糖酵解產(chǎn)生乳酸和酮等物質(zhì)，進而促進鄰近腫瘤細胞的增殖[40]。

3 小結(jié)與展望

自噬是一個復(fù)雜的細胞過程，在癌癥細胞存活和死亡中發(fā)揮雙重作用，其對于腫瘤的作用也是爭議頗多。原因在于對自噬的研究尚未完全透徹，許多相關(guān)通路的研究也不是很明確，若能了解細胞自噬各個階段中的分子機制，那就可將自噬引入腫瘤的治療中，為腫瘤的治療提出新的可能性。

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