SIRT7基因在胃癌中的表達(dá)及意義

劉衍姣　李蘭蘭　曹璋

【摘 要】目的：基于大數(shù)據(jù)挖掘分析SIRT7基因在胃癌組織的表達(dá)及其對(duì)胃癌患者預(yù)后的影響。方法：采用Oncomine 數(shù)據(jù)庫(kù)分析SIRT7在胃癌組織中的mRNA表達(dá)情況，通過(guò)Kaplan-Meier Plotte數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行胃癌患者總生存期的分析。結(jié)果：在mRNA水平上，與正常胃組織比較，胃癌組織中呈低表達(dá)，但是差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但是生存分析結(jié)果顯示SIRT7 高表達(dá)的胃癌患者預(yù)后較差。結(jié)論：SIRT7表達(dá)在胃癌和正常胃組織中有明顯差異，SIRT7過(guò)表達(dá)的胃癌患者預(yù)后較差。

【關(guān)鍵詞】胃癌；SIRT7；預(yù)后；表達(dá)

中圖分類號(hào)： R735.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A 文章編號(hào)： 2095-2457（2018）35-0180-002

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2018.35.078

Expression of SIRT7 in Gastric Cancer and Its Clinical Significance

LIU Yan-jiao1，2 LI Lan-lan1 CAO Zhang1*

（1.Department of Pathology， Binzhou Medical Uuniversity， Yantai Shandong 264003， China；

2.Gao Qing Maternal And Child Health Care Hospital， Zibo Shandong 256300， China）

【Abstract】Objective： To analyze the expression and prognostic value of SIRT7 gastric cancer based on big data mining. Methods： The mRNA expression levels of SIRT7 in gastric cancer tissues were analyzed via the Oncomine database. Moreover， the Kaplan-Meier database was used to evaluate the effect on overall survival （OS） of patients with gastric cancer. Results： Compared with the normal gastric tissue， SIRT7 expression was lower in gastric cancer tissue Patients with high SIRT7 expression had a shorter overall survival. Conclusion： mRNA expression of SIRT7 in gastric cancer was underexpression. Patients with high SIRT7 expression had a poor prognosis.

【Key words】Gastric cancer； SIRT7； Prognosis； Expression

0 前言

胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，是全球癌癥相關(guān)死亡率的第三大原因，胃癌已經(jīng)是我國(guó)第二大惡性上皮腫瘤，全世界近一半的新發(fā)胃癌患者和死亡病例在中國(guó)。目前，我國(guó)胃癌患者的五年生存率是35.9%，而東亞的日本、韓國(guó)均已達(dá)到60%以上。與之比較，我國(guó)胃癌五年生存率仍處于較低水平[1-3]。胃癌的治療方案主要包括手術(shù)治療和放化療，但是很多胃癌患者在確診時(shí)已經(jīng)進(jìn)展到中晚期，即使進(jìn)行了胃癌根治術(shù)，術(shù)后仍有較高的復(fù)發(fā)率，為社會(huì)帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年，隨著精準(zhǔn)醫(yī)療概念的提出和臨床推廣應(yīng)用，從分子水平研究胃癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后，有利于發(fā)現(xiàn)新的分子靶點(diǎn)，提供更精確的胃癌治療方案。SIRT7是一種NAD+依賴性組蛋白去乙?；福谌祟惗喾N癌組織中高表達(dá)，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和病人預(yù)后具有顯著相關(guān)性[4-7]。本研究采用Oncomine數(shù)據(jù)庫(kù)和數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)性分析了SIRT7在胃癌中的表達(dá)和預(yù)后，以期為胃癌患者個(gè)體化的治療方案的選擇提供新的方向。

1 方法

1.1 Oncomine數(shù)據(jù)庫(kù)分析SIRT7在胃癌組織中的表達(dá)情況

Oncomine數(shù)據(jù)庫(kù)是一個(gè)癌基因芯片數(shù)據(jù)庫(kù)和整合數(shù)據(jù)挖掘平臺(tái)，在此數(shù)據(jù)庫(kù)中可以根據(jù)自己的需求設(shè)定篩選條件。在此研究中，設(shè)定篩選條件有以下幾個(gè)：（1）“Gastric Cancer”；（2）“Gene： sirt7”（3）“Data Type： mRNA”；（4）“Sample Type：Clinical Specimen”；（5）Analysis Type：Cancer vs. Normal Analysis”；（6）值設(shè)定：P value <0.01，fold change>2，gene rank=top 10%?！癈linical Outcome： Survival Status at 5 Years。篩選的結(jié)果中可以根據(jù)需要選擇呈現(xiàn)形式，如箱狀圖或柱狀圖，亦可顯示某基因在正常與癌癥組織之間表達(dá)的倍數(shù)關(guān)系、P值等。

1.2 采用數(shù)據(jù)庫(kù)在線分析患者預(yù)后的影響

Kaplan-MeierPlotter 數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//kmplot.com/analysis/index.php？p=service&cancer;=gastric）的胃癌數(shù)據(jù)集進(jìn)行在線生存分析。篩選條件如下：（1）Cancer： Gastric Cancer；（2）Gene： SIRT7；（3）Survival：Over-all Survival（OS）；（4）Treatment：surgery alone。P<0.01認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SIRT7在胃癌組織中的表達(dá)及預(yù)后

Oncomine數(shù)據(jù)庫(kù)顯示：胃癌與正常組織中SIRT7表達(dá)降低，但是差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（圖1）；SIRT7基因表達(dá)對(duì)胃癌患者預(yù)后的影響分析發(fā)現(xiàn)，在胃癌組織中SIRT7的高表達(dá)對(duì)胃癌患者總生存期較短，與既往研究相一致，Affy ID： 218797_s_at SIRT7，Cutoff value used in analysis：584。（圖2）

3 討論

SIRT7是位于染色體17 （17q25.3）染色體端粒下區(qū)域的單個(gè)復(fù)制基因，其基因組序列跨越6.2 kb區(qū)域，SIRT7及基因編碼10個(gè)外顯子，外顯子4最短（長(zhǎng)71bp），外顯子7最長(zhǎng)（長(zhǎng)237bp）[8]。人類SIRT7的開(kāi)放閱讀框長(zhǎng)1203bp，編碼長(zhǎng)400個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，這個(gè)蛋白質(zhì)的分子量大約是44.9KD，等電點(diǎn)9.8。SIRT7與酵母Sir2只有21%的相同，酵母Sir2是去乙?；傅鞍准易宓膭?chuàng)始人（至少在七種哺乳動(dòng)物去乙?；钢校IRT7對(duì)酵母Sir2只有21%的認(rèn)同，酵母Sir2是、乙?；傅鞍准易宓膭?chuàng)始人（至少在七種哺乳動(dòng)物去乙?；钢校?。在七種哺乳動(dòng)物去乙?；钢?，SIRT7與SIRT6蛋白序列的相似性（56%）最接近，與研究最多的人類去乙?；?SIRT1的相似性為39%。在SIRT7序列中，保守的催化域在90-331氨基酸（包括外顯子3-9）之間[9-14]。

SIRT7 mRNA在小鼠的所有組織中普遍表達(dá)，盡管它們的表達(dá)水平不同。SIRT7在肌肉，心臟和腦等非增殖組織中表達(dá)較低，但在肝臟，脾臟和睪丸等代謝活躍組織中表達(dá)較高。老齡化小鼠心臟（23個(gè)月）顯示SIRT7表達(dá)水平降低約40%。經(jīng)歷衰老的原代成纖維細(xì)胞不僅顯示SIRT7轉(zhuǎn)錄水平降低，而且還顯示原代成纖維細(xì)胞中復(fù)制衰老的核仁SIRT7缺失[15]。然而，隨著細(xì)胞轉(zhuǎn)錄水平的升高，人乳腺上皮細(xì)胞中SIRT7的表達(dá)水平增加。毒胡蘿卜內(nèi)酯或衣霉素處理誘導(dǎo)的ER應(yīng)激反應(yīng)期間，還發(fā)現(xiàn)SIRT7的表達(dá)水平增加。發(fā)現(xiàn)SIRT7在甲狀腺，乳腺，膀胱和肝細(xì)胞癌組織中上調(diào)。特異性選擇用于化學(xué)抗性的癌細(xì)胞系MCF-7，Saos-2和A2780顯示與原始非抗性細(xì)胞系相比SIRT7的表達(dá)降低。通常，很難將去乙?；笟w為癌基因或腫瘤抑制因子[16]。SIRT1在癌癥背景下進(jìn)行了最廣泛的研究，其表達(dá)模式在不同的癌癥類型中有所不同。相比之下，已發(fā)現(xiàn)SIRT7在迄今為止所研究的所有癌癥類型中都被上調(diào)，例如甲狀腺癌，淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌，膀胱癌，肝細(xì)胞癌和結(jié)腸直腸癌，被視為潛在的致癌基因。此外，許多研究報(bào)道，與正常對(duì)應(yīng)物相比，癌細(xì)胞系中的表達(dá)水平增加，并且這些細(xì)胞系中SIRT7表達(dá)水平的降低了它們的增殖或致癌能力[17-19]。

本研究首先采用Oncomine數(shù)據(jù)庫(kù)分析SIRT7在胃癌組織中的表達(dá)，結(jié)果顯示：胃癌與正常胃組織中和 的 表達(dá)無(wú)明顯差異。 但在zhang等研究發(fā)現(xiàn)人胃癌組織中具有高表達(dá)。在胃癌細(xì)胞中敲低Sirt7能夠抑制細(xì)胞增殖過(guò)程和體外克隆形成，皮下移植瘤實(shí)驗(yàn)同樣證明sirt7表達(dá)降低能夠顯著抑制胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)。Sirt7的表達(dá)水平與疾病發(fā)展階段、轉(zhuǎn)移和病人存活具有顯著相關(guān)性。與數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果結(jié)果不一致，我們本次數(shù)據(jù)挖掘的mRNA水平的變化，蛋白表達(dá)的結(jié)果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。我們進(jìn)一步通過(guò) Kaplan-Meier Plotter 數(shù)據(jù)庫(kù)分析SIRT7 在胃癌患者預(yù)后中的意義，結(jié)果表明SIRT7高表達(dá)的胃癌患者總生存期較短，與Oncomine數(shù)據(jù)庫(kù)的結(jié)果似乎相互沖突。Kim等人報(bào)道了SIRT7在肝細(xì)胞癌中的致癌作用。在大量HCC患者樣品以及幾種肝細(xì)胞癌細(xì)胞系中，SIRT7表達(dá)水平升高。在HCC細(xì)胞系中敲低SIRT7通過(guò)降低p21的表達(dá)水平和增加細(xì)胞周期蛋白D1的水平來(lái)抑制其生長(zhǎng)速率，從而導(dǎo)致G1/S進(jìn)展減少。在HCC患者中SIRT7的表達(dá)增加是由于微小RNA，miR-125a-5p和miR-125b的內(nèi)源性高甲基化所調(diào)控[20]。

綜上所述，Sirtuin 7作為sirtuin蛋白家族的成員之一，SIRT7的高表達(dá)已在幾種癌癥類型中報(bào)道，并且研究結(jié)果傾向SIRT7是一種候選的癌基因，SIRT7是否也會(huì)在其他致癌基因（如突變體Ras）的背景下促進(jìn)腫瘤發(fā)生的發(fā)展仍有待探索。然而，從現(xiàn)有的報(bào)道來(lái)看，SIRT7在胃癌發(fā)生、發(fā)展中的作用還需進(jìn)一步探討和研究。

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