依托泊苷與拓?fù)涮婵祵π〖?xì)胞肺癌患者的遠(yuǎn)期預(yù)后及LincRNA水平的影響*

王 剛，呂金燕，王若雨，趙 婧，劉 瑩，唐榮彬

(大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤一科，遼寧大連 116001)

隨著全球疾病譜的變化，腫瘤早已成為導(dǎo)致人類死亡的重要原因之一，而肺癌是最常見的惡性腫瘤之一[1]。其中，小細(xì)胞肺癌(SCLC)患者約占所有肺癌患者的15%～20%，惡性程度較高，患者診斷時往往已發(fā)生了廣泛轉(zhuǎn)移，從而失去了手術(shù)機(jī)會[2]。因此，以化療為主的綜合治療是治療SCLC患者的主要手段，其中以鉑類為主的二藥化療方案是治療SCLC的主要方案[3]，目前主要有依托泊苷聯(lián)合順鉑方案(EP方案)與拓?fù)涮婵德?lián)合順鉑方案(TP方案)，但這兩種方案對患者療效及預(yù)后的影響仍然存在爭議[4]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，長鏈非編碼RNA(LincRNA)與腫瘤間存在密切聯(lián)系[5]。本研究采用單中心隨機(jī)對照雙盲研究的方法，比較了EP方案與TP方案對于SCLC患者療效及預(yù)后的影響，并研究了患者血清LincRNA MEG3水平與患者生存期的關(guān)系，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇本院2012年4月至2015年4月收治的62例SCLC患者作為研究對象，所有患者均符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《2014年第一版NCCN小細(xì)胞肺癌治療指南解讀》[6]中SCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)證實為SCLC；(2)患者為初次治療，未接受過其他治療；(3)美國退伍軍人肺癌協(xié)會(VALG)分期為廣泛期；(4)患者年齡≥18歲；(5)預(yù)計生存期≥3個月；(6)未合并其他嚴(yán)重的器官功能不全；(7)患者能夠配合研究及隨訪，并愿意簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)曾接受或正在接收其他抗癌治療；(2)無可測量病灶或不能評估病灶；(3)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；(4)合并嚴(yán)重心血管系統(tǒng)疾病或重要臟器功能不全；(5)其他不適宜參與研究的情況。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為EP組與TP組。EP組患者31例，其中男20例，女11例；年齡24～75歲，平均(56.4±15.4)歲。TP組患者31例，其中男20例，女11例；年齡24～75歲，平均(56.4±15.4)歲。兩組患者在性別、年齡、合并癥等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 EP組患者給予EP方案：順鉑20 mg/m2，依托泊苷60 mg/m2，靜脈滴注，治療第1～3天，21 d為1個療程，連續(xù)4個療程。TP組患者給予TP方案：順鉑20 mg/m2，拓?fù)涮婵?.25 mg/m2，靜脈滴注，治療第1～8天，21 d為1個療程，連續(xù)4個療程。兩組患者及醫(yī)務(wù)人員在治療過程中均不了解患者的治療方案，治療期間給予5-羥色胺阻滯劑鎮(zhèn)吐，給予重組人細(xì)胞集落因子刺激白細(xì)胞增生，給予鹽酸洛哌丁胺止瀉等對癥治療[7]。

1.3評價指標(biāo) 根據(jù)RECIST1.0實體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)以及進(jìn)展(PD)?？陀^緩解率(ORR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。治療期間觀察兩組患者貧血、血小板減少、惡心嘔吐、肝功能異常等并發(fā)癥發(fā)生情況。本研究采用門診隨訪或電話隨訪的方法，觀察患者的遠(yuǎn)期療效，生存期包括無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)，PFS為自治療開始到患者病情進(jìn)展或死亡的時間。OS為自治療開始到患者死亡或末次隨訪的時間[8]。

1.4LincRNA MEG3水平檢測 于治療前、治療后1個月、治療后3個月抽取患者靜脈血，采用qRT-PCR方法檢測患者血清LincRNA MEG3水平。MEG3引物設(shè)計如下，F(xiàn)：5′-ATC ATC CGT CCA CCT CCT TGT CTT C-3′；R：5′-GTA TGA GCA TAG CAA AGG TCA GGG C-3′。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者近期臨床療效的比較 EP組的ORR為71.0%，與TP組患者的ORR(64.5%)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.339)。見表1。

表1 EP組與TP組患者近期療效的比較[n(%)]

2.2兩組患者遠(yuǎn)期療效的比較 EP組PFS及OS分別為(5.3±2.2)個月、(8.8±3.5)個月，TP組PFS及OS分別為(5.6±2.3)個月、(9.0±3.7)個月，兩組患者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.3兩組患者治療前后血清LincRNA MEG3水平 兩組患者治療后LincRNA MEG3水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而兩組間LincRNA MEG3水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。Pearson相關(guān)分析提示治療前血清LincRNA MEG3水平與患者PFS呈負(fù)相關(guān)(r=-0.356，P<0.05)。見表2。

表2 EP組與TP組治療前后血清LincRNAMEG3水平

2.4兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 兩組患者的粒細(xì)胞減少、腹瀉、消化道反應(yīng)、貧血、血小板減少等并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 EP組與TP組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討 論

SCLC是一種特殊類型的肺部惡性腫瘤，其具有高度侵襲性、增殖指數(shù)高、倍增時間短和易擴(kuò)散轉(zhuǎn)移等特點，其惡性程度較高，自然病程僅2～4個月[9]。自20世紀(jì)90年代后，以鉑類為主的化療方案成為了廣泛期SCLC患者一線治療方案，但其療效非常有限[10]。臨床對于化療方案的改善研究并未取得明顯進(jìn)展，通過聯(lián)合用藥、維持治療、密集化療等方法，并改善了SCLC患者的生存情況。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)治療方案相比，伊替利康聯(lián)合鉑類治療廣泛期SCLC能夠明顯提高ORR[11]。拓?fù)涮婵蹬c伊替利康是半合成的喜樹堿衍生物，作用機(jī)制為抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ[12]。目前，拓?fù)涮婵蹬c伊替利康已成為治療SCLC的二線治療方案[7]。依托泊苷為周期特異性藥物，作用于細(xì)胞周期的S期與G2早期，同樣作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ，同樣為治療SCLC的二線治療方案[13]。彭慧等[14]回顧性分析了90例廣泛期SCLC患者治療的臨床療效，結(jié)果表明伊替利康與依托泊苷聯(lián)合鉑類治療SCLC無明顯差異。但目前對于拓?fù)涮婵蹬c依托泊苷的對比研究仍缺乏相關(guān)證據(jù)。本研究采用單中心隨機(jī)對照雙盲試驗，比較TP方案與EP方案治療SCLC的近期和遠(yuǎn)期臨床療效。結(jié)果表明兩組患者在短期和長期療效方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異也無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。近年來，LincRNA逐漸成為了腫瘤領(lǐng)域研究的熱點所在[15]。MEG3基因為第一個發(fā)現(xiàn)的有抑制腫瘤功能的LincRNA[16]。大量研究表明，與正常組織相比，LincRNA MEG3在多種臟器腫瘤組織中表達(dá)顯著降低，孟菲菲等[17]通過研究胃癌組織LincRNA與預(yù)后關(guān)系，結(jié)果表明兩者間存在顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系。本研究對患者血清LincRNA MEG3與患者生存期進(jìn)行了相關(guān)性分析，結(jié)果表明患者生存期越長，血清LincRNA MEG3越低，與其他研究一致。綜上所述，EP方案與TP方案對于SCLC患者療效相當(dāng)，對預(yù)后無明顯影響，不良反應(yīng)無明顯差異，而治療前血清LincRNA MEG3水平與患者預(yù)后存在明顯相關(guān)性，可以作為判斷預(yù)后的有效指標(biāo)。

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