手術(shù)聯(lián)合氨基酮戊酸光動力治療乳房外Paget病 對復發(fā)的影響

嚴建娜 吳赟 陳裕充 陳曉罡 李梁 石磊 湯依晨 王秀麗

200443上海，安徽醫(yī)科大學上海皮膚病臨床學院（嚴建娜、王秀麗）；上海市皮膚病醫(yī)院皮膚外科（陳裕充、陳曉罡、李梁、湯依晨），光醫(yī)學治療科（吳赟、石磊）

乳房外 Paget?。╡xtramammary Paget disease，EMPD）是一種少見的以表皮內(nèi)具有透明胞質(zhì)的Paget細胞為特征的皮膚惡性腫瘤，好發(fā)于頂泌汗腺豐富的區(qū)域，如陰囊、陰莖、會陰、肛周、腹股溝及腋窩等部位［1］。EMPD可分為原發(fā)性及繼發(fā)性兩種。繼發(fā)性乳房外Paget病治療的關(guān)鍵是尋找和治療原發(fā)腫瘤，而原發(fā)性乳房外Paget的首要治療方式是手術(shù)切除，但其術(shù)后復發(fā)率高。有學者認為，其病變實際范圍比皮損表現(xiàn)范圍更大［2］，以致手術(shù)切緣往往陽性或者其本身是多灶性病變。PDT治療的機制是外源性氨基酮戊酸（ALA）能被體內(nèi)的惡性腫瘤細胞或快速增殖的細胞選擇性吸收、聚集，并轉(zhuǎn)化為原卟啉IX，用特定波長的紅光照射，能迅速殺死腫瘤細胞，而鄰近的正常組織細胞不受損傷。這種治療有消除隱性病灶，保護容貌及器官功能等優(yōu)勢。本研究主要比較單純手術(shù)和術(shù)后聯(lián)合ALA-光動力療法（PDT）治療對原發(fā)性乳房外Paget病預后的影響，為減少復發(fā)提供依據(jù)。

對象與方法

一、對象

采用前瞻性、開放性、對照研究的方法。2012年1月至2016年12月收治于上海市皮膚病醫(yī)院皮膚外科38例EMPD患者，單純手術(shù)組21例，手術(shù)+ALA?PDT組17例。其中男32例，女6例，男女比例5.33∶1；發(fā)病年齡54～80（65.76± 6.12）歲，病程1個月至15年，中位病程18個月。皮損特點：單發(fā)13例，占34.2%，其中陰囊9例，陰莖1例，大陰唇2例，腹股溝1例；2個或2個以上部位累及25例，占65.8%，其中陰囊及陰莖受累17例，陰囊陰莖及陰阜受累2例，陰囊陰莖及腹股溝受累者2例，大小陰唇受累者2例，大陰唇及陰阜受累者1例，陰蒂及小陰唇受累者1例。皮損面積為2.0 cm×2.0 cm～10 cm×15 cm。入選標準：門診病理活檢證實為EMPD；能定期隨訪并接受相關(guān)檢查。排除標準：繼發(fā)性EMPD；伴有淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移，伴有嚴重的系統(tǒng)性疾病者；有手術(shù)禁忌證；光敏性疾??；失訪者。本研究通過上海市皮膚病醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

二、治療方法

1.單純手術(shù)治療組：21例患者均在局部浸潤麻醉下進行，常規(guī)消毒鋪巾，美藍沿腫瘤邊界外擴1.0 cm標記切除范圍，沿標記線切開皮膚、皮下，深度達脂肪層，陰囊部位達精索外筋膜，陰莖部位達深筋膜層。根據(jù)切除后缺損情況，采取不同的手術(shù)方式。陰囊、陰莖部位皮損擴大切除后缺損寬度＜5 cm可采取直接縫合，外陰部、腹股溝區(qū)缺損寬度＜4 cm直接縫合；陰囊、陰莖和或陰阜受累皮損切除后缺損面積大，行鄰近皮瓣轉(zhuǎn)移（陰囊皮瓣和/或包皮皮瓣）；其中1例大陰唇、1例陰阜及大陰唇受累行下腹部中厚皮片移植術(shù)。根據(jù)切除標本大小，術(shù)后切緣行4?6點常規(guī)病理監(jiān)測，陽性者在相應的位點再次手術(shù)至陰性。

2.手術(shù)聯(lián)合ALA?PDT治療組：手術(shù)方式同單純手術(shù)組，在手術(shù)切口拆線后行PDT治療，如有術(shù)后切口感染或裂開時，待感染控制且切口愈合良好后進行。具體步驟，①治療區(qū)域預處理：如切口表面有結(jié)痂，用石蠟油軟化后，用生理氯化鈉溶液浸濕棉簽去除痂皮；②ALA外敷：根據(jù)創(chuàng)面的大小，將ALA（商品名艾拉，上海復旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司）配制成20%ALA乳膏均勻涂抹在切口及切口邊緣約2 cm皮膚，避光封包外敷4 h；③LED紅光（歐美娜紅光630 nm）照射，功率密度100 mW/cm2，照射總能量達120 J/cm2；每2周1次，共3次。

三、療效評估及隨訪

手術(shù)后對手術(shù)切口情況進行評估。甲級愈合：愈合優(yōu)良，無不良反應的初級愈合。乙級愈合：愈合欠佳，即愈合有血腫、積液、皮膚壞死、切口破裂等，但切口未化膿。丙級愈合：切口化膿，并因化膿需敞開切口或切開引流者。記錄ALA?PDT治療后對切口及周邊皮膚的影響。治療結(jié)束后，每3個月隨訪1次，如治療區(qū)域局部出現(xiàn)新皮損，新發(fā)皮損處行病理檢查，證實為EMPD，為復發(fā)。

四、統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件完成分析。計量資料服從正態(tài)分布的采用t檢驗完成比較；偏態(tài)分布資料采用Mann?Whitney檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗、Fisher精確檢驗完成比較，復發(fā)率比較采用單側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義，其余均為雙側(cè)。

結(jié) 果

一、臨床療效

38例患者隨訪時間為（35.45±16.98）個月（12～58個月），兩組隨訪時間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），其中復發(fā)8例，復發(fā)率21.1%。單純手術(shù)治療組復發(fā)7例，中位復發(fā)時間為9個月（6～18月）；手術(shù)聯(lián)合ALA?PDT治療組復發(fā)1例，復發(fā)時間為治療結(jié)束后18個月。聯(lián)合治療組復發(fā)率明顯低于單純手術(shù)治療，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。復發(fā)時間較單純手術(shù)治療組有延長趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義（Mann?Whitney 檢驗，P=0.177）。

為了解患者的一般情況及腫瘤的大小和深度等對兩組復發(fā)的影響，對兩組的一般資料進行分析。兩組性別和年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。單純手術(shù)治療組患者：腫瘤面積＜5 cm×5 cm 10例，≥5cm×5cm11例，腫瘤細胞位于表皮內(nèi)14例，腫瘤細胞侵襲真皮及以下或皮膚附屬器7例；手術(shù)+ALA?PDT組患者：腫瘤面積＜5 cm×5 cm 7例，≥5 cm×5 cm 10例，腫瘤細胞位于表皮內(nèi)10例，腫瘤細胞侵襲真皮及以下或皮膚附屬器7例，兩組的腫瘤面積、腫瘤細胞侵襲深度比較，差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

二、不良反應

單純手術(shù)治療組：14例甲級愈合。圖1展示1例男性EMPD患者，利用陰囊、包皮皮瓣覆蓋創(chuàng)面，術(shù)后甲級愈合，無明顯形態(tài)改變。6例患者術(shù)后為乙級愈合，5例表現(xiàn)為切口裂開，1例皮瓣部分壞死，經(jīng)局部去除壞死組織及加強換藥等處理后愈合。1例患者術(shù)后丙級愈合，經(jīng)系統(tǒng)抗感染及局部加強換藥等治療后完全愈合。術(shù)后均未見明顯畸形，無功能影響，其中1例出現(xiàn)增生性瘢痕，但未影響功能。

手術(shù)聯(lián)合ALA?PDT治療組：11例術(shù)后甲級愈合；3例為乙級愈合，表現(xiàn)為切口部分裂開；3例丙級愈合，經(jīng)抗感染等治療后完全愈合。17例術(shù)后ALA?PDT治療者，PDT治療時均有不同程度的疼痛或燒灼感，但均能耐受。PDT治療后均出現(xiàn)局部輕微紅腫，未見明顯滲出、糜爛、潰瘍、感染等，局部均未見明顯色素沉著，無瘢痕形成。圖2是1例手術(shù)后聯(lián)合ALA?PDT治療患者，第1次光動力治療時疼痛較明顯，但能耐受，第2、3次治療時輕微疼痛，治療后無糜爛、潰瘍，無色素沉著等，隨訪3.5年未見復發(fā)。

討 論

圖1 單純手術(shù)治療組乳房外Paget病男性患者手術(shù)前后 1A：術(shù)前皮損；1B：術(shù)后即刻；1C：術(shù)后3個月，無明顯畸形

圖2 手術(shù)聯(lián)合ALA?PDT治療組乳房外Paget病男性患者 2A：術(shù)前皮損；2B：術(shù)后第1次光動力療法治療前熒光顯示（原卟啉Ⅸ聚集）；2C：術(shù)后第3次光動力療法治療前熒光顯示（非特異性原卟啉Ⅸ聚集）；2D：術(shù)后3個月，未見畸形及功能影響

目前，EMPD沒有明確的治療指南和金標準。手術(shù)切除是原發(fā)性乳房外Paget病的首選治療方式，但是手術(shù)切除范圍尚存在很大的爭議，即使廣泛切除，仍有較高的復發(fā)率，故大范圍的皮膚缺損及較高的復發(fā)率是本病治療的難點。Lee等［3］報道Mohs顯微手術(shù)后復發(fā)率18.2%，而傳統(tǒng)的擴大切除術(shù)后復發(fā)率36.4%。雖然Mohs顯微手術(shù)復發(fā)率較低，但是對于大面積病灶的腫瘤，Mohs顯微手術(shù)費用高，手術(shù)時間長，而且需要一定的技術(shù)和經(jīng)驗支持。Funaro等［4］認為腫瘤的復發(fā)與邊緣狀態(tài)無關(guān)，故支持相對保守的治療方法。我們也認為應該綜合考慮局部復發(fā)及功能重建，切除范圍需結(jié)合實際皮損范圍，盡量保證局部組織形態(tài)的完整，盡可能保留功能減少畸殘。本研究復發(fā)率為21.1%，接近Mohs顯微手術(shù)復發(fā)率。但本研究采用傳統(tǒng)手術(shù)切除，對術(shù)中保證無瘤殘余有待進一步研究。

EMPD皮損范圍廣泛、多灶性特征，術(shù)后復發(fā)率高，即使行Mohs顯微手術(shù)，100%監(jiān)測手術(shù)切緣及底緣，仍有一定的復發(fā)率。有學者通過手術(shù)后局部咪喹莫特外用減少EMPD的復發(fā)率［5］，但是缺乏對照研究。也有報道EMPD術(shù)后輔助放射治療，局部控制良好，未見復發(fā)［6］，但放射治療有血細胞下降、局部糜爛潰瘍、放射性皮炎等不良反應，故不易被患者接受。近年來光動力療法在非黑素細胞皮膚腫瘤中取得良好效果［7］，也是近來治療EMPD的一種新型手段，具有消除隱性病灶，保護功能及容貌等優(yōu)勢。一項對133例EMPD皮損通過PDT治療的回顧研究顯示：77處顯示完全緩解，52處顯示部分緩解，所有患者都有滿意的美容外觀效果［8］，但是隨訪時間不超過1年。Gao等［9］回顧分析顯示：手術(shù)聯(lián)合光動力治療EMPD其復發(fā)率顯著低于單純光動力治療。也有通過術(shù)前光動力治療顯著縮小原發(fā)性非侵襲性乳房外Paget病皮損面積，減少術(shù)后復發(fā)［10］。本研究通過傳統(tǒng)擴大手術(shù)切除，術(shù)后切緣及切緣外約2 cm行ALA?PDT治療，與單純手術(shù)治療相比，顯著減少EMPD術(shù)后復發(fā)率。此外，本研究顯示，EMPD手術(shù)切口愈合良好后行PDT治療，其疼痛程度患者均能耐受，提高患者治療的依從性。故對于沒有Mohs顯微手術(shù)基礎的醫(yī)療機構(gòu)，傳統(tǒng)手術(shù)聯(lián)合術(shù)后光動力治療乳房外Paget病值得推廣應用。

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