545例新的、嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)報告

謝潔潔，許魯寧

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬三明第一醫(yī)院藥學(xué)部，福建 三明 365000)

近年來，人們的健康意識不斷加強，醫(yī)療機(jī)構(gòu)對臨床安全用藥的重視度不斷提高，我國的藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)報告和監(jiān)測工作也不斷發(fā)展。新的、嚴(yán)重的ADR是影響公眾用藥安全的最重要信息。新的ADR可預(yù)見性差，發(fā)生后若不進(jìn)行正確處理可能造成極大危害。嚴(yán)重的ADR可對患者身體健康和生命安全造成危害，應(yīng)引起足夠重視。本研究采用回顧性分析方法，對福建醫(yī)科大學(xué)附屬三明第一醫(yī)院(以下簡稱“我院”)近年來上報的新的、嚴(yán)重的ADR進(jìn)行匯總，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)分析，探討其發(fā)生特點，旨在為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

2013—2016年我院上報至國家ADR/藥品不良事件監(jiān)測網(wǎng)，并經(jīng)過福建省ADR監(jiān)測中心評價確認(rèn)的新的、嚴(yán)重的ADR報告共545例，其中新的ADR報告371例(占68.07%)，嚴(yán)重的ADR報告174例(占31.93%)。

1.2 判定標(biāo)準(zhǔn)

國家食品藥品監(jiān)督管理總局2011年頒布實施的《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》規(guī)定：新的ADR是指藥品說明書中未載明的不良反應(yīng)；說明書中已有描述，但不良反應(yīng)發(fā)生的性質(zhì)、程度、后果或者頻率與說明書描述不一致或者更嚴(yán)重的，按照新的ADR處理。嚴(yán)重的ADR是指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng)：導(dǎo)致死亡；危及生命；致癌、致畸和致出生缺陷；導(dǎo)致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷；導(dǎo)致住院或者住院時間延長；導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不進(jìn)行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的。

1.3 方法

依據(jù)世界衛(wèi)生組織ADR術(shù)語集，對ADR名稱進(jìn)行規(guī)范和完善，依據(jù)《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知：化學(xué)藥和生物制品卷》(2010年版)[1]、《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知：中藥卷》(2010年版)[2]，規(guī)范化學(xué)藥及中藥名稱并分類。將所篩選的新的、嚴(yán)重的ADR數(shù)據(jù)錄入Excel軟件，并根據(jù)性別、年齡、藥物種類、給藥途徑、聯(lián)合用藥、累及器官和(或)系統(tǒng)及轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行歸類統(tǒng)計、分析。

2 結(jié)果

2.1 ADR類型及聯(lián)合用藥情況分布

新的ADR報告371例(占68.07%)，嚴(yán)重的ADR報告174例(占31.93%)；22例存在聯(lián)合用藥情況，見表1。

表1 ADR類型及聯(lián)合用藥情況分布Tab 1 Distribution of types of ADR and drug combination

2.2 發(fā)生ADR患者的性別與年齡分布

545例ADR報告中，男性患者252例(占46.24%)，女性患者293例(占53.76%)；年齡36 d～89歲，≥70歲者最多，見表2。

表2 發(fā)生ADR患者的性別與年齡分布Tab 2 Distribution of gender and age in new/severe ADR cases

2.3 引發(fā)ADR的給藥途徑分布

靜脈滴注致ADR病例數(shù)最多，有362例(占66.42%)，其次為口服給藥(95例，占17.43%)，見表3。

2.4 引發(fā)ADR的藥物種類分布

545例ADR主要由22類165種藥品引起，其中，抗感染藥、心血管系統(tǒng)藥引發(fā)的ADR病例數(shù)最多，見表4。

表3 引發(fā)ADR的給藥途徑分布Tab 3 Distribution of ADR-inducing route of administration

表4 引發(fā)ADR的藥物種類分布Tab 4 Distribution of ADR-inducing drug categories

2.5 引發(fā)ADR的抗感染藥種類分布

抗感染藥引起131例ADR，主要涉及氟喹諾酮類，其次為頭孢菌素類，見表5。

表5 引發(fā)ADR的抗感染藥種類分布Tab 5 Distribution of ADR-inducing anti-infectious drugs categories

2.6 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

ADR主要累及皮膚及其附件、呼吸系統(tǒng)及全身，見表6。

2.7 ADR轉(zhuǎn)歸及對原患疾病的影響

545例ADR報告中，痊愈16例(占2.94%)，好轉(zhuǎn)517例(占94.86%)，導(dǎo)致后遺癥1例(占0.18%)，不詳8例(占1.47%)，未好轉(zhuǎn)3例(占0.55%)，無死亡病例。

表6 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)Tab 6 ADR involved organs and (or) systems and main clinical manifestations

3 討論

3.1 ADR與患者年齡及性別的關(guān)系

由表2可見，我院女性ADR患者略多于男性，兒童發(fā)生ADR的比例未凸顯，表明我院在兒童用藥方面較謹(jǐn)慎?！?0歲人群所占比例最高，為51.92%。不同年齡的患者，其生理、病理特點不同，藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化過程也有所不同，因而ADR的發(fā)生率不同。由于高齡患者的肝腎功能減退，對藥物的代謝和排泄能力降低，易導(dǎo)致血藥濃度升高，其ADR發(fā)生率較高。因此，對高齡患者應(yīng)注重個體化給藥，合理選擇藥物并制訂合適的給藥方案，且應(yīng)參考藥動學(xué)相關(guān)知識，確定給藥劑量對肝腎功能的影響。

3.2 ADR與給藥途徑的關(guān)系

545例新的、嚴(yán)重的ADR 報告中，靜脈給藥致ADR病例數(shù)最多。其原因主要是：(1)靜脈給藥通常在醫(yī)院進(jìn)行，能對其ADR進(jìn)行監(jiān)測；而口服給藥大部分為門診患者，通常不在院內(nèi)，無法監(jiān)測其ADR，故報告例數(shù)與實際發(fā)生例數(shù)存在差異。(2)靜脈滴注的藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，避免了肝臟首關(guān)效應(yīng)，起效迅速，增加了ADR發(fā)生的可能性[3]。(3)注射劑的穩(wěn)定性、pH及滲透壓等諸多因素都可能導(dǎo)致ADR的發(fā)生。因此，臨床在治療過程中應(yīng)遵循“能口服不肌內(nèi)注射，能肌內(nèi)注射不靜脈用藥”的原則，選擇適當(dāng)?shù)膭┬团c給藥途徑。而對老年患者、嬰幼兒等特殊人群更應(yīng)予以重視，因其合并慢性疾病較多，聯(lián)合用藥種類多，生理機(jī)能已改變或不夠完善，均有可能增加ADR的發(fā)生概率和程度。

3.3 ADR與藥物種類的關(guān)系

545例ADR中，由抗感染藥引起的ADR最多(131例，占24.04%)。其中氟喹諾酮類所占比例最大(38.93%)，其次是頭孢菌素類(25.95%)，與張娟等[4]的研究結(jié)果一致。這2類抗感染藥的使用量在我院抗感染藥中一直居前列。其原因可能是：(1)我院應(yīng)用這2類抗感染藥的品種較多，且與就診患者所患疾病有關(guān)。(2)患者本身對某些抗感染藥過敏。(3)抗感染藥幾乎都有毒性，易引起不良反應(yīng)。因此，臨床中應(yīng)用抗感染藥前應(yīng)特別注意患者的既往同類藥物過敏史。應(yīng)用抗感染藥時要密切觀察，特別是給藥后的30 min內(nèi)，并應(yīng)持續(xù)觀察1～3 d。

氟喹諾酮類抗菌藥物從發(fā)現(xiàn)到合成已發(fā)展了幾十年，其抗菌活性和藥動學(xué)特點不斷改善，毒性不斷降低[5]。意大利的數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，在氟喹諾酮類藥物中莫西沙星的ADR發(fā)生率最高[6]，與我院莫西沙星引起新的、嚴(yán)重的ADR病例數(shù)最多(32例)相符。莫西沙星屬第4代氟喹諾酮類抗菌藥物，抗菌譜廣，臨床上用于治療急性竇腺炎、慢性支氣管炎的急性發(fā)作、社區(qū)獲得性肺炎及無并發(fā)癥的皮膚感染和軟組織感染等，應(yīng)用廣泛，但ADR也日趨增多[7]。我院莫西沙星引起新的、嚴(yán)重的ADR主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性(精神行為異常和意識障礙)、心血管系統(tǒng)損害、骨髓抑制(血小板計數(shù)降低、白細(xì)胞計數(shù)降低)及肝損害等。莫西沙星導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性較為常見，是由于該藥能拮抗大腦內(nèi)部γ-氨基丁酸與受體的結(jié)合，而γ-氨基丁酸屬抑制性的神經(jīng)遞質(zhì)，當(dāng)其含量降低或產(chǎn)生拮抗，易導(dǎo)致多種神經(jīng)精神癥狀的發(fā)生。同時，莫西沙星的脂溶性強，具有很強的組織穿透力，能直接突破血-腦脊液屏障，進(jìn)入大腦內(nèi)部。若腦組織中的血藥濃度高于正常水平，對γ-氨基丁酸與受體結(jié)合的拮抗作用增強，可加重神經(jīng)精神癥狀[8]。我院莫西沙星致嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)損害的患者均>70歲，這可能為老年人肝腎功能減退，藥物在體內(nèi)代謝、排泄速度減慢所致。因此，有神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肝腎功能減退者及高齡老年患者應(yīng)慎用莫西沙星。莫西沙星可引起心血管系統(tǒng)損害，使心電圖Q-T間期延長，且延長的程度隨著藥物濃度增大而增加。這可能是由于藥物進(jìn)入心肌細(xì)胞后，阻斷心肌細(xì)胞中的鉀離子通道，抑制延遲復(fù)極，從而延長Q-T間期，導(dǎo)致心律不齊[9]。因此，患有冠心病、心律失常等的老年患者應(yīng)用莫西沙星時，應(yīng)監(jiān)測心電圖和電解質(zhì)水平，且給藥期間應(yīng)避免使用其他可影響Q-T間期的藥物；若發(fā)現(xiàn)心電圖異常，應(yīng)立即停藥[10]。同時，既往病史有Q-T間期延長、反復(fù)的低血鉀及接受Ⅱ或Ⅲ類抗心律失常藥治療的中老年患者，需慎用莫西沙星，應(yīng)注意劑量合理，并嚴(yán)格控制滴注時間[11]。此外，由于氟喹諾酮類抗菌藥物中活性基團(tuán)極易與高價金屬陽離子結(jié)合，使藥物活性下降，在臨床治療中也應(yīng)盡量避免與含有高價金屬陽離子藥物聯(lián)合應(yīng)用[12]。

頭孢菌素類屬于β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，我院以注射劑居多，頭孢唑肟致ADR病例數(shù)最多，其次是頭孢哌酮舒巴坦，主要表現(xiàn)為胸悶、血小板計數(shù)降低及過敏性休克等。其中，胸悶可能是發(fā)生心血管不良反應(yīng)的表現(xiàn)。而藥物導(dǎo)致血小板計數(shù)降低的機(jī)制目前仍不明確。藥源性血小板減少癥可能的發(fā)病機(jī)制主要有3種：免疫性血小板減少癥、非免疫性血小板減少癥和骨髓抑制性血小板減少癥，其中免疫介導(dǎo)機(jī)制的較為常見[13]。頭孢菌素類藥物可能是通過免疫機(jī)制引起血小板計數(shù)降低，即藥物進(jìn)入體內(nèi)作為半抗原，產(chǎn)生免疫性抗原抗體復(fù)合物，非特異性地吸附在血小板膜上，破壞血小板；或藥物進(jìn)入體內(nèi)作為半抗原，結(jié)合血小板形成全抗原，導(dǎo)致血小板抗體產(chǎn)生，破壞血小板，進(jìn)而導(dǎo)致血小板計數(shù)降低[14]。過敏性休克，一方面可能是藥品成分混有其他雜質(zhì)，或其代謝產(chǎn)物與體內(nèi)蛋白等大分子載體發(fā)生不可逆的結(jié)合，引起抗原-抗體反應(yīng)；另一方面，患者用藥的過程中聯(lián)合應(yīng)用其他能使藥物pH升高的藥物時，也能加快內(nèi)源性聚合的速度，發(fā)生過敏反應(yīng)[15]。過敏性休克是頭孢菌素致死的主要原因，也是抗菌藥物導(dǎo)致藥源性死亡的首要原因[16]。有文獻(xiàn)報道[17]，在臨床上未根據(jù)患者實際情況給藥、對藥理藥性掌握不夠和不合理用藥等是頭孢菌素類抗菌藥物引發(fā)ADR的原因。因此，臨床上應(yīng)全面掌握各類抗菌藥物的適用范圍；注意患者有無用藥過敏史，對無過敏史、無用藥史的患者應(yīng)做皮試；對于通過靜脈滴注給藥的患者，給藥前10 min是防范與發(fā)現(xiàn)過敏性休克的重點時段，應(yīng)注意做好防范。

3.4 ADR與聯(lián)合用藥的關(guān)系

545例新的、嚴(yán)重的ADR報告中，22例(占4.04%)存在聯(lián)合用藥的情況。聯(lián)合用藥易引起藥物相互作用，例如肝藥酶抑制劑可導(dǎo)致其他藥物代謝減慢，導(dǎo)致血藥濃度升高而引發(fā)ADR。臨床由于患者情況需聯(lián)合用藥時，應(yīng)注意間隔給藥，盡量避免藥物相互作用。在臨床查房過程中發(fā)現(xiàn)很多ADR均存在聯(lián)合用藥的情況但上報時未作詳盡描述，還需進(jìn)一步加強ADR上報的詳盡程度。

3.5 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)

545例新的、嚴(yán)重的ADR主要累及皮膚及其附件、呼吸系統(tǒng)、全身及消化系統(tǒng)。皮膚及其附件損害最為常見且易于觀察，有的藥物本身為全抗原，有的為半抗原，進(jìn)入人體后經(jīng)抗原-抗體反應(yīng)易引起變態(tài)反應(yīng)，但一些隱藏的不良反應(yīng)如肝腎損害只有在造成嚴(yán)重?fù)p害并出現(xiàn)癥狀之后才被發(fā)現(xiàn)，這些更應(yīng)引起注意。嚴(yán)重的ADR多表現(xiàn)為過敏性休克、過敏樣反應(yīng)、呼吸困難、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、胃腸道出血和骨髓抑制等。嚴(yán)重的ADR大多突然發(fā)生，尤其是許多注射給藥患者易在給藥5 min內(nèi)發(fā)生過敏性休克。因此，醫(yī)務(wù)人員要提高警惕，加強用藥監(jiān)測和護(hù)理，及時發(fā)現(xiàn)，及早干預(yù)和處理。

3.6 ADR的轉(zhuǎn)歸

545例新的、嚴(yán)重的ADR中，好轉(zhuǎn)及治愈533例(占97.80%)，表明如果處理及時，嚴(yán)重的ADR轉(zhuǎn)歸較好。另一方面也說明我院對新的、嚴(yán)重的ADR的處理積累了大量的經(jīng)驗，操作已經(jīng)比較規(guī)范，在很大程度上提高了ADR中的好轉(zhuǎn)率及治愈率。

4 結(jié)論

本研究采用統(tǒng)計學(xué)手段，對我院2013—2016年收集的新的、嚴(yán)重的ADR進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果顯示：所有引起ADR的藥物中抗感染藥所占比例最大，并且以氟喹諾酮類及頭孢菌素類居前列；靜脈給藥和口服給藥是最主要的給藥途徑；臨床表現(xiàn)涉及最多的是皮膚及其附件損害、呼吸系統(tǒng)損害。應(yīng)根據(jù)上述特點，針對性地開展ADR監(jiān)測工作，即進(jìn)一步加強對抗感染藥的安全性監(jiān)測；注意藥物劑型及用藥途徑的選擇等。雖然本調(diào)查僅包含我院近4年新的、嚴(yán)重的ADR數(shù)據(jù)，具有一定的局限性，但也應(yīng)引起高度重視。臨床醫(yī)師在選擇抗菌藥物時，應(yīng)遵循《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》及《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》，并結(jié)合藥動學(xué)和藥效學(xué)、患者生理病理情況及檢驗結(jié)果等制訂合理的給藥方案，注意藥物的用法與用量，靜脈用藥時應(yīng)控制滴速，不宜過快。對于老年人、嬰幼兒等特殊患者，應(yīng)綜合考慮，給予個體化用藥，盡量避免和減少ADR的發(fā)生。

綜上所述，新的、嚴(yán)重的ADR是監(jiān)測的重點，其不斷完善需要廣大醫(yī)務(wù)工作者的共同努力。

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典臨床用藥須知：中藥卷[S].2010年版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010.

[2]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典臨床用藥須知：化學(xué)藥和生物制品[S].2010年版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010.

[3]徐曉華.2012年我院173例藥物不良反應(yīng)報告分析[J].中國實用醫(yī)藥，2014，9(34)：11-13.

[4]張娟，熊永山，王登峰，等.武漢市2010年5252例藥品不良反應(yīng)報告分析[J].中國藥房，2012，23(2)：153-156.

[5]Kaminski N，Allard J，Heller RA.Use of oligonucleotide arrays to ana-lyze drug toxicity[J].Ann N Y Acad Sci，2000，919：1-8.

[6]Lapi F，Tuccori M，Motola D，et al.Safety profile of the fluoro-quinolones：analysis of adverse drug reactions in relation to presc-ription data using four regional pharmacovigilance databases in Italy[J].Drug Saf，2010，33(9)：789-799.

[7]Knowles SR， Uetrecht J，Shear NH.Idiosyncratic drug reactions： the reactive metabolite syndromes[J].Lancet，2010，356(9241)：1587-1591.

[8]劉憲軍.1824例莫西沙星不良反應(yīng)報告分析[J].中國藥業(yè)，2015，24(13)：56-58.

[9]陳國英.莫西沙星藥物不良反應(yīng)分析[J].中國藥業(yè)，2011，20(5)：58-59.

[10] 蘇克劍，金冠欽，孫黎.莫西沙星不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].藥物流行病學(xué)雜志，2012，21(7)：349-351.

[11] 陳崇澤.長樂市醫(yī)院莫西沙星致心血管不良反應(yīng)分析[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2013，28(6)：988-991.

[12] 王希斌，黃振光，劉滔滔，等.我院776例藥品不良反應(yīng)報告分析[J].中國藥房，2013，24(30)：2850-2852.

[13] 楊九一，顧健.藥源性血小板減少癥機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2013，33(22)：1874-1877.

[14] 朱穎輝.頭孢唑肟鈉引起急性血小板減少[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2011，8(6)：389-390.

[15] 黃雅珍.頭孢菌素類藥物不良反應(yīng)發(fā)生原因分析[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘：連續(xù)型電子期刊，2015，15(91)：146.

[16] 范銘.頭孢菌素類藥物不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].中國藥物警戒，2012，9(2)：119-123.

[17] 萬里，李彩云，賈鳳彬，等.第3代頭孢類抗生素治療老年細(xì)菌性感染126例效果觀察[J].臨床合理用藥雜志，2012，5(22)：78-79.