國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口紫杉醇抗腫瘤療效和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)Δ

周 虹，林志強(qiáng)，蔡文杰，林燕芳，洪珊珊

(1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州第一醫(yī)院藥劑科，福建 泉州362000； 2.福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州第一醫(yī)院放療科，福建 泉州 362000)

紫杉醇屬于植物類抗腫瘤藥，作用機(jī)制是通過促進(jìn)細(xì)胞微管蛋白聚合和防止其解聚，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的快速分裂導(dǎo)致其死亡[1]，在臨床上被用于卵巢癌[2-3]、宮頸癌[4]、乳腺癌[5]、非小細(xì)胞肺癌[6]和胃癌[7]等腫瘤的治療。紫杉醇注射劑型有國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口之分，兩者價(jià)格相差巨大。目前，國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口紫杉醇在不同腫瘤中的療效已有大量報(bào)道，其臨床療效及不良反應(yīng)的研究結(jié)果不盡相同。為了進(jìn)一步明確國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口紫杉醇注射劑型抗腫瘤的有效性和安全性，本研究采用文獻(xiàn)薈萃(Meta)分析方法對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為紫杉醇的臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，語(yǔ)種僅限英文和中文。

1.1.2 研究對(duì)象：臨床診斷為惡性腫瘤的患者；年齡不限；Karnofsky評(píng)分≥70分；有可評(píng)價(jià)的病灶；無(wú)化療禁忌證；肝腎功能、血尿常規(guī)及心電圖等基本正常。

1.1.3 干預(yù)措施：觀察組采用國(guó)產(chǎn)紫杉醇(藥品來(lái)源為國(guó)產(chǎn)，廠家不限)，對(duì)照組采用進(jìn)口紫杉醇(藥品來(lái)源為進(jìn)口，廠家不限)；紫杉醇劑型為注射劑。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：總有效率和藥品不良反應(yīng)?？傆行?完全緩解率+部分緩解率；療效評(píng)定按照世界衛(wèi)生組織《實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》；藥品不良反應(yīng)分級(jí)參考國(guó)際腫瘤化療藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)系統(tǒng)所使用的《通用不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)4.0版》[8]。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：非RCT；重復(fù)報(bào)道的研究；會(huì)議摘要、病例報(bào)道及期刊目錄等非研究性文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)不全且無(wú)法獲取最終數(shù)據(jù)的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

檢索Pubmed、Cochrane Library、Embase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)及中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索年限均為建庫(kù)至2016年12月。中文檢索詞包括“紫杉醇”“泰素”“安素泰”“國(guó)產(chǎn)”和“進(jìn)口”等；英文檢索詞包括“Paclitaxel”“domestic”和“imported”等。

1.3 資料提取與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者獨(dú)立按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)和提取數(shù)據(jù)，并進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，如遇到分歧，通過討論或由第3名研究者協(xié)助裁定。質(zhì)量評(píng)價(jià)工具參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他偏倚來(lái)源[9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。各研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)結(jié)合I2定量分析，當(dāng)各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.10，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。分類變量采用RR表示效應(yīng)量。采用倒漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)的基本特征

根據(jù)中英文檢索詞查找出相關(guān)文獻(xiàn)184篇；剔重及閱讀文獻(xiàn)摘要進(jìn)行初篩，排除不相關(guān)內(nèi)容等，剩余62篇；根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀全文后復(fù)篩，最終納入11篇文獻(xiàn)[10-20]。共665例患者，其中觀察組359例，對(duì)照組306例。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表 1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic characteristics of involved studies

2.2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入分析的11篇文獻(xiàn)中，僅3篇[12，15，18]提及了隨機(jī)分組，但未對(duì)隨機(jī)方法作具體說(shuō)明；所有文獻(xiàn)的分配隱藏、盲法及其他偏倚來(lái)源均不清楚；所有研究結(jié)果數(shù)據(jù)均完整，見表2。

表2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 2 Methodological quality evaluation on involved literatures

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率：10篇文獻(xiàn)[10-19]報(bào)告了總有效率，共569例患者。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.93，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組患者總有效率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1，95%CI=0.9～1.10，P=0.96)，見圖1。其中，5篇文獻(xiàn)[10，12，14，17-18]報(bào)告了治療卵巢癌的總有效率，共223例患者。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.72，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組卵巢癌患者總有效率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.96，95%CI=0.85～1.10，P=0.59)，見圖2。2篇文獻(xiàn)[16，19]報(bào)告了治療非小細(xì)胞肺癌的總有效率，共70例患者。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.50，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組非小細(xì)胞肺癌患者總有效率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1，95%CI=0.56～1.78，P=1.00)，見圖2。

圖1 兩組患者總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta analysis on the comparison of total effective rate between two groups

圖2 兩組卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌患者總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta analysis on the comparison of total effective rate in ovarian cancer and non-small cell lung cancer between two groups

圖3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta analysis on the comparison of incidence of adverse drug reactions between two groups

2.3.2 不良反應(yīng)：11篇文獻(xiàn)[10-20]均報(bào)告了不良反應(yīng)，主要包括血液系統(tǒng)(白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血小板計(jì)數(shù)降低及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低等)、胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐)、過敏反應(yīng)、肌肉或關(guān)節(jié)疼痛和脫發(fā)等。根據(jù)不良反應(yīng)類型對(duì)白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血小板計(jì)數(shù)降低、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、胃腸道反應(yīng)和過敏反應(yīng)進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，兩組患者上述不良反應(yīng)發(fā)生率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖3。

2.4 發(fā)表偏倚評(píng)估

針對(duì)總有效率繪制倒漏斗圖，結(jié)果顯示，圖形左右兩邊基本對(duì)稱，且大部分集中在倒漏斗的頂端，說(shuō)明所納入研究存在發(fā)表偏倚的可能性較低，見圖4。

圖4 總有效率的倒漏斗圖Fig 4 Inverted funnel plot of total effective rate

3 討論

臨床使用的紫杉醇劑型有注射劑、脂質(zhì)體和白蛋白紫杉醇。紫杉醇注射劑型品種繁多，進(jìn)口藥品有紫杉醇注射液(安素泰)、紫杉醇注射液(泰素)，國(guó)產(chǎn)藥品有幾十種，不同廠家的藥品價(jià)格相差多達(dá)幾十倍。但臨床醫(yī)師對(duì)國(guó)產(chǎn)藥品的療效和安全性存在疑慮，故本研究選取紫杉醇注射劑型為研究對(duì)象，對(duì)國(guó)產(chǎn)藥品與進(jìn)口藥品抗腫瘤療效和不良反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

對(duì)于婦科腫瘤特別是卵巢癌，紫杉醇與卡鉑的聯(lián)合應(yīng)用為1類推薦方案[2-3]，故相關(guān)研究報(bào)道較多；紫杉醇聯(lián)合順鉑是晚期非小細(xì)胞肺癌一線化療的可選方案之一[6]。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，國(guó)產(chǎn)紫杉醇組、進(jìn)口紫杉醇組患者總有效率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)卵巢癌和非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行亞組分析，也未見兩組患者的總有效率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。紫杉醇常見的不良反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)和脫發(fā)等，本研究中，兩組患者上述不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性：共納入11個(gè)研究，僅3個(gè)研究提及隨機(jī)分組，但均未描述具體的隨機(jī)方法；所有研究的分配隱藏和盲法未不清楚，也可能產(chǎn)生選擇性偏倚和實(shí)施偏倚；且納入的研究均來(lái)自中文文獻(xiàn)，可能與國(guó)產(chǎn)藥物療效多發(fā)表在中文期刊有關(guān)，故可能存在發(fā)表偏倚；納入研究的方法學(xué)質(zhì)量均較低，尚需高質(zhì)量的研究證據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。

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