侵襲性肺毛霉菌病診治及預(yù)后分析

姜華 李春梅 南巖東 李王平 金發(fā)光

侵襲性肺毛霉菌病(invasive pulmonary mucormycosis)是一種罕見(jiàn)肺部真菌感染性疾病，近年發(fā)病率有所升高[1-3]。根據(jù)累及的器官不同，分為鼻腦型、肺型、中樞神經(jīng)系統(tǒng)型、胃腸型、腎型、播散型和皮膚型，其臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，診斷難度較大，極易被誤診，預(yù)后較差[4-6]。本文回顧性分析空軍軍醫(yī)大學(xué)(第四軍醫(yī)大學(xué))唐都醫(yī)院呼吸內(nèi)科確診的8例侵襲性肺毛霉菌病患者的病例資料，總結(jié)其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、氣管鏡下表現(xiàn)、治療過(guò)程及預(yù)后，報(bào)道如下。

資料和方法

一、臨床資料

在空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院病案室計(jì)算機(jī)病歷數(shù)據(jù)庫(kù)中，檢索2015年1月至2018年7月呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科住院患者中診斷含“毛霉菌病”的病例，并逐個(gè)篩選含“肺毛霉菌病”或符合侵襲性肺毛霉菌病診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)2007年《肺真菌病診斷和治療專家共識(shí)》規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，共納入符合侵襲性肺毛霉菌病診斷的8例患者，無(wú)擬診病例。入選的8例患者，男性6例，女性2例；中位年齡52歲。8例患者從癥狀出現(xiàn)到確診平均時(shí)間為48.34(10～145)d，從首次就診到確診平均時(shí)間為21.25(5～57)d，發(fā)病初期被誤診為細(xì)菌性肺炎5例(62.5%)、肺曲霉菌病3例(37.5%)，肺結(jié)核1例(12.5%)，肺癌1例(12.5%)，僅1例首診考慮侵襲性肺毛霉菌病。

二、觀察方法

對(duì)8例侵襲性肺毛霉菌病患者的性別、年齡、基礎(chǔ)病、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)特點(diǎn)、氣管鏡下表現(xiàn)、治療方法及預(yù)后等臨床資料進(jìn)行分析。以查閱門(mén)診、住院病歷以及電話隨訪的方式進(jìn)行隨訪，內(nèi)容包括治療過(guò)程、生存情況，以及死亡時(shí)間和原因。將臨床療效評(píng)定為痊愈、好轉(zhuǎn)、惡化、死亡和無(wú)法判斷[8]：①痊愈：癥狀和體征完全消失，影像學(xué)檢查肺部病變明顯吸收或完全吸收；②好轉(zhuǎn)：癥狀和體征好轉(zhuǎn)，肺部病變吸收或無(wú)明顯惡化；③惡化：出現(xiàn)新的肺部感染癥狀或體征，影像學(xué)檢查肺部病變進(jìn)展或無(wú)改善；④死亡；⑤無(wú)法判斷。

結(jié) 果

一、臨床特征

8例患者基礎(chǔ)疾病患糖尿病者7例(87.5%)，其中4例合并其他基礎(chǔ)疾病，包括高血壓2例，多囊腎1例，白癜風(fēng)1例；有長(zhǎng)期粉塵吸入史并肺氣腫1例。常見(jiàn)的癥狀有咳嗽7例(87.5%)，氣短及呼吸困難6例(75.0%)，發(fā)熱5例(62.5%)，痰中帶血或咯血4例(50.0%)；少見(jiàn)的癥狀包括胸痛1例(12.5%)、乏力2例(25.0%)。查體聞及喘鳴音4例(50.0%)，濕啰音3例(37.5%)，其他陽(yáng)性體征少見(jiàn)。

二、輔助檢查

1. 實(shí)驗(yàn)室檢查： 2例白細(xì)胞升高者，均為中性粒細(xì)胞增高，其余白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類均正常；血小板計(jì)數(shù)(415.13±183.10)×109/L，血沉(67.63±33.21)mm/hr，C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)明顯增高者3例，G試驗(yàn)陽(yáng)性1例，GM試驗(yàn)陽(yáng)性1例，血降鈣素原(procalcitonin, PCT)均正常。

2. 影像學(xué)檢查： 8例患者均行胸部CT檢查，7例(87.5%)病變主要位于右肺，1例(12.5%)位于左肺；單個(gè)病變2例，多發(fā)病6例變，影像學(xué)特征，見(jiàn)表1。

表1 8例肺毛霉菌病患者胸CT影像學(xué)特征[n(%)]

3. 氣管鏡下表現(xiàn)： 8例患者均行氣管鏡檢查，其中1例鏡下未見(jiàn)明顯異常，7例患者有一種或多種異常表現(xiàn)，包括氣道狹窄6例，壞死或偽膜5例，肉芽組織增生4例，黏膜水腫3例，潰瘍、出血各2例，1例患者可見(jiàn)瘺口、竇道形成，見(jiàn)圖1。

4. 微生物學(xué)及病理檢查： 6例患者經(jīng)支氣管活檢，組織病理學(xué)診斷為侵襲性肺毛霉菌病，1例術(shù)后病理為肺毛霉菌與曲霉菌混合感染，該7例患者反復(fù)痰培養(yǎng)及痰涂片均未查到毛霉菌；1例患者4次痰培養(yǎng)均為毛霉菌。

三、治療預(yù)后

1例靜滴兩性霉素B脂質(zhì)體治療2個(gè)月，復(fù)查胸CT病變局限，行手術(shù)治療后未再抗真菌治療，隨訪評(píng)估為治愈；1例兩性霉素B脂質(zhì)體靜滴治療21 d，因腎功能明顯異常，改為兩性霉素B脂質(zhì)體霧化吸入，3個(gè)月后復(fù)查胸部CT，病變明顯縮小，隨訪評(píng)估為好轉(zhuǎn)；1例兩性霉素B脂質(zhì)體靜滴聯(lián)合霧化吸入治療3個(gè)月，隨訪評(píng)估為好轉(zhuǎn)；2例兩性霉素B脂質(zhì)體治療(1例為1個(gè)月，1例為12 d)后出現(xiàn)腎功能損害、低鉀血癥，更換成泊沙康唑治療1個(gè)月，療效評(píng)估為好轉(zhuǎn)；1例確診后靜滴兩性霉素B脂質(zhì)體單藥治療7 d，療效評(píng)估為好轉(zhuǎn)，但拒絕進(jìn)一步治療；1例確診后拒絕治療，療效無(wú)法評(píng)價(jià)；1例患者確診第2天，因氣道內(nèi)大出血死亡。

討 論

侵襲性肺毛霉菌病是由毛霉菌目毛霉科真菌引起的機(jī)會(huì)性真菌感染[1]，發(fā)病率約占侵襲性真菌病的1.6%，男、女均可發(fā)病，以中青年男性為主，主要的危險(xiǎn)因素有糖尿病酮癥酸中毒、長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素治療、器官移植、自身免疫性疾病、持續(xù)性中性粒細(xì)胞減少等[9-10]。本組8例患者均有基礎(chǔ)疾病史，7例有糖尿病史，其中4例同時(shí)合并其他疾病。有研究認(rèn)為，糖尿病患者免疫力低下，加之高糖和酸性環(huán)境有利于毛霉菌的生長(zhǎng)繁殖[11]。糖尿病患者血清pH值下降，運(yùn)鐵蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)鐵的能力受到抑制，使血清中的游離鐵增多，而鐵離子正是毛霉菌生長(zhǎng)所必需的，因此糖尿病合并酮癥酸中毒患者吸入毛霉菌孢子后很容易發(fā)展為侵襲性肺毛霉病[12-13]。

毛霉菌可侵犯多種組織器官，包括鼻眶、腦、肺、胃腸道、皮膚[14]。侵襲性肺毛霉菌病臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，常見(jiàn)癥狀有咳嗽、氣短、發(fā)熱、痰中帶血，合并氣道狹窄可聞及喘鳴音[15-16]。值得注意的是由于毛霉菌容易侵犯氣道軟骨及血管，可引起痰中帶血，甚至大咯血。實(shí)驗(yàn)室檢查亦無(wú)特異性，炎性指標(biāo)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血降鈣素原、C反應(yīng)蛋白大都正常，血沉可輕度增快。侵襲性肺毛霉菌病一般G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)均為陰性，而陽(yáng)性雖具有一定的排除意義，但需警惕同時(shí)有兩種真菌感染可能，本組中1例G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)陽(yáng)性，病理結(jié)果顯示為曲霉菌和毛霉菌混合感染。此外，本組中6例患者血小板明顯高于正常，分析可能與毛霉菌感染破壞血管完整性，導(dǎo)致血小板粘附、血栓形成有關(guān)，但尚需進(jìn)一步大樣本研究證實(shí)。

圖1 (A-F) 侵襲性肺毛霉菌病氣管鏡下表現(xiàn)；注：A: 肉芽組織增生(右主支氣管閉塞) ；B： 肉芽組織增生，局部壞死(右主支氣管)；C、D： 竇道形成，可見(jiàn)瘺口(右主支氣管左側(cè)壁靠隆突處)；E： 氣道扭曲變形、狹窄(右上葉)；F: 出血(右主支氣管出血倒灌入左主支氣管)

胸部CT是侵襲性肺毛霉菌病的一項(xiàng)重要檢查，影像學(xué)表現(xiàn)有滲出、氣道狹窄、空洞、胸腔積液，縱膈淋巴結(jié)腫大、暈輪征、反暈征等[17]。研究證實(shí)肺毛霉菌病胸部CT變化規(guī)律如下：發(fā)病初期病變中心實(shí)變周圍磨玻璃影，表現(xiàn)為暈輪征，隨后毛霉菌血管侵襲引起出血，出現(xiàn)反暈征，病變進(jìn)一步發(fā)展表現(xiàn)為中央壞死、周圍實(shí)變，到病程后期，膿腫形成，伴液平面[18]。此外有研究證實(shí)胸腔積液是毛霉菌性肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，毛霉菌侵蝕肺實(shí)質(zhì)可在局部形成空洞，空洞多呈光滑厚壁；病灶內(nèi)部易出現(xiàn)壞死液化，增強(qiáng)掃描呈不均勻強(qiáng)化或不規(guī)則環(huán)形強(qiáng)化，實(shí)質(zhì)部分強(qiáng)化明顯，但以延遲強(qiáng)化為主，侵犯血管可能發(fā)生危及生命的大咯血[19-20]。本組資料顯示病變部位右肺較左肺多見(jiàn)，可能系肺毛霉菌多經(jīng)吸入途徑感染有關(guān)[21]。氣管鏡下檢查及活檢是確診肺毛霉菌病的重要手段，包括支氣管鏡下超聲引導(dǎo)細(xì)針抽吸，鏡下常見(jiàn)表現(xiàn)有肉芽組織增生、壞死偽膜、管腔狹窄等，難以與支氣管結(jié)核鑒別[22]。侵襲性肺毛霉菌病診斷金標(biāo)準(zhǔn)是病理組織活檢中可見(jiàn)寬大、少分隔的無(wú)嗜酸鞘的特征性菌絲，或組織、無(wú)菌體液毛霉菌培養(yǎng)陽(yáng)性[14]。本病臨床相對(duì)少見(jiàn)，重視程度不夠，極易誤診。本組患者從出現(xiàn)癥狀到確診經(jīng)歷48 d，從首次就診到確診經(jīng)歷21 d，其中1例患者經(jīng)多個(gè)醫(yī)院病理會(huì)診才修正診斷為毛霉菌，歷時(shí)145 d。因此，對(duì)于高度懷疑毛霉菌感染者，應(yīng)該盡早行組織活檢、病理學(xué)檢查。

目前針對(duì)侵襲性肺毛霉菌的治療措施包括積極控制基礎(chǔ)病，適當(dāng)時(shí)機(jī)選擇手術(shù)、恰當(dāng)?shù)目拐婢幬?。手術(shù)切除患肺并且使用抗真菌治療防止再次感染，患者的生存率可大大提高，尤其是對(duì)于年輕患者。研究表明在肺毛霉菌病患者中70%的幸存者采用外科手術(shù)和抗真菌治療，單用抗真菌治療僅有61%的存活率，單純外科手術(shù)存活率為57%，不做任何治療僅有3% 的存活率[23-24]。侵襲性肺毛霉菌病常用的治療藥物有兩性霉素B、兩性霉素B脂質(zhì)體、泊沙康唑、氟康唑等[25-29]。本組患者中6例應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體治療，2例出現(xiàn)低血鉀，3例出現(xiàn)腎毒性反應(yīng)，2例換用泊沙康唑治療。對(duì)于氣道內(nèi)病變較重的2例患者，本研究采用兩性霉素B脂質(zhì)體霧化吸入治療，雖屬超說(shuō)明書(shū)使用，但是取得了良好的療效，與以往病例報(bào)道一致[30]。此外，Mihara等[31]對(duì)小鼠進(jìn)行霧化吸入兩性霉素B脂質(zhì)體的研究表明，該途徑對(duì)侵襲性肺毛霉菌病的小鼠可起到提高生存率及降低真菌負(fù)荷的效果，但是對(duì)于兩性霉素B霧化吸入的方法治療肺毛霉菌病的應(yīng)用劑量、療程、不良反應(yīng)、是否聯(lián)合靜脈應(yīng)用等問(wèn)題尚需進(jìn)一步研究。另外，研究證實(shí)，糖尿病患者毛霉菌性肺炎更傾向于支氣管的管腔內(nèi)病變，對(duì)于肺部合并氣管腔內(nèi)病變的侵襲性肺毛霉菌病，可考慮鏡下治療清除肉芽及壞死[32]。本組8例患者中有4例合并氣道內(nèi)病變，曾采用電圈套扎、冷凍、氬氣刀、球囊擴(kuò)張等介入技術(shù)進(jìn)行多次鏡下治療，有效清除了壞死及肉芽，起到了解除氣道阻塞，緩解呼吸困難的作用，但需考慮到毛霉菌侵襲性強(qiáng)，容易侵犯血管導(dǎo)致大咯血，也存在較大風(fēng)險(xiǎn)，需嚴(yán)格把握適應(yīng)癥，因本研究病例較少，氣管鏡下局部治療尚需更大樣本研究來(lái)證實(shí)其安全性及有效性。

綜上所述，侵襲性肺毛霉菌病相對(duì)少見(jiàn)，多合并基礎(chǔ)疾病，早期易被誤診，預(yù)后較其他類型侵襲性肺真菌病差，需要引起臨床高度重視[33]。