實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測結(jié)合胰島素強(qiáng)化治療嬰幼兒I型糖尿病的短期臨床觀察

陳捷 鐘日榮

[摘要] 目的 評(píng)估實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測在嬰幼兒1型糖尿病管理中的可行性和安全性。方法 選取2011年1月—2016年12月在福建省立醫(yī)院兒科確診的43例嬰幼兒T1DM患兒，分別納入實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測組（rt-CGM）和多次末梢血血糖檢測組（SMBG），并結(jié)合胰島素強(qiáng)化療法（MDI），觀察嬰幼兒在6個(gè)月內(nèi)對(duì) rt-CGM的接受度，比較觀察期內(nèi)兩組患兒的血糖控制臨床指標(biāo)和低血糖發(fā)生率。結(jié)果 觀察6個(gè)月結(jié)束時(shí)，有42%的rt-CGM組病例接受每周>6 d的佩戴，兩組患兒在觀察期內(nèi)HbA1c相較于基線值均有顯著性下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），50血糖達(dá)標(biāo)在3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)較1個(gè)月時(shí)有顯著性提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組患兒每日胰島素劑量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 rt-CGM結(jié)合MDI治療嬰幼兒1型糖尿病能夠有效改善血糖控制水平，低血糖等不良反應(yīng)低于傳統(tǒng)多次末梢血血糖監(jiān)測，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測;1型糖尿病;嬰幼兒

[中圖分類號(hào)] R587 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1672-4062（2018）12（b）-0022-03

嬰幼兒I型糖尿?。╰ype I diabetes mellitus，T1DM）在兒童期相對(duì)少見，但由于其餐食安排的隨意性以及患兒本身缺乏自控力，容易造成血糖控制不良和低血糖事件頻發(fā)并存，以往該年齡T1DM血糖監(jiān)測采取全天多次末梢血血糖檢測（SMBG）的方式[1]，患兒以及家屬接受度均較差，進(jìn)一步影響血糖的長期有效管理。該科2011年1月—2016年12月間針對(duì)43例嬰幼兒T1DM開展實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測（rt-CGM）結(jié)合胰島素強(qiáng)化療法（MDI），取得一定的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 ?對(duì)象與方法

1.1 ?研究對(duì)象

選取在福建省立醫(yī)院兒科確診的嬰幼兒T1DM患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國糖尿病協(xié)會(huì)2014年糖尿病診療指南上頒布的兒童T1DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[2];②初發(fā)病例，年齡介于3個(gè)月～3周歲之間;③接受rt-CGM方案;④隨訪時(shí)間≥6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①新生兒TIDM和綜合征型T1DM;②rt-CGM方案<6個(gè)月。共納入T1DM患兒43例，男23例，女20例，平均年齡（2.43±0.41）歲（9個(gè)月～3周歲）;其中9個(gè)月～1周歲1例，1～2周歲9例，2～3周歲33例;入院前平均病程（14.63±9.32）d（5 d～2.4個(gè)月）;入組43例患兒中有14例每日4餐，29例每日3餐;17例接受rt-CGM方案，26例接受SMBG方案;所有患兒家屬均簽署知情同意書，該研究亦獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意實(shí)施。

1.2 ?方法

1.2.1 ?儀器和胰島素治療方案 ?rt-CGM組采用Dexcom G4動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng);SMBG組采用餐前后、睡前和凌晨至少每日6次檢測指尖血糖，使用強(qiáng)生穩(wěn)步血糖儀;兩組患兒同時(shí)配合MDI：每日4餐者，采用“三餐前-睡前預(yù)混”或“多餐前-睡前”方案，每日3餐者采用“三餐前-睡前”方案，短效胰島素為生物合成人胰島素（諾和靈R），中效胰島素為精蛋白生物合成人胰島素（諾和靈N），均采用諾和筆注射，最小可調(diào)劑量為0.5 U。糖化血紅蛋白（HbA1c）：拜耳DCA2000檢測。

1.2.2 ?實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測方法 ?首次安置探頭前詳細(xì)向患兒家屬介紹安裝流程、注意事項(xiàng)、使用方法和常見血糖異常，選擇腹壁或上臂皮下做為血糖傳感器安置部位，按照操作手冊(cè)要求設(shè)置高低血糖報(bào)警線和初始校正傳感器，之后每隔12 h測量1次指尖血糖校正，顯示器每隔5 min接受1次血糖數(shù)據(jù)，在記錄本上記錄進(jìn)食日記、胰島素劑量、低血糖事件、血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間。

1.2.3 ?評(píng)價(jià)指標(biāo) ?血糖達(dá)標(biāo)值為3.9～10 mmol/L，CGMS或末梢血糖測得血糖<3.9 mmol/L為低血糖事件，嚴(yán)重低血糖為CGMS或末梢血糖測得血糖<2.8 mmol/L[1]。50血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間，即rt-CGM組中所有記錄節(jié)點(diǎn)50%位于3.9～10 mmol/L區(qū)間內(nèi)，SMBG組為全天所測血糖值中50%位于3.9～10 mmol/L區(qū)間內(nèi)。分別記錄每日血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、低血糖事件、胰島素劑量等。

1.3 ?統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，Excel軟件建立數(shù)據(jù)庫，計(jì)量資料正態(tài)分布采用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 ?結(jié)果

2.1 ?rt-CGM組患兒每周佩戴機(jī)器時(shí)間

在6個(gè)月隨訪期內(nèi)，隨著時(shí)間的延長，佩戴機(jī)器的頻率呈明顯的下降趨勢，在開始的4周內(nèi)，有83%的患兒每周佩戴時(shí)間在6 d以上，4～6 d的有17%，到第6月末時(shí)，降至42%的患兒每周佩戴時(shí)間在6 d以上，4～6 d的有18%，<4 d的達(dá)到40%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）（見圖1）。佩戴頻率下降的原因主要有：疼痛或不適感（58%）、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重（53%）、測量誤差較大（32%）、效果不好（27%）。

2.2 ?兩組患兒首次50血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間比較

Rt-CGM組首次50血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間所需住院天數(shù)為（6.5±3.7）d，較SMBG組（7.1±4.2）d明顯縮短（P<0.05）。

2.3 ?兩組患兒治療前后觀察指標(biāo)比較

Rt-CGM組和SMBG組在MDI干預(yù)6個(gè)月時(shí)均可見HbA1c明顯下降（P<0.05），但在基線水平、3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)均未見兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組50血糖達(dá)標(biāo)在3個(gè)月和6個(gè)月均較1個(gè)月時(shí)有顯著提高（P<0.05），但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組間每日胰島素劑量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.4 ?兩組患兒低血糖事件比較

Rt-CGM組17例患兒共觀察到7例共13例次的低血糖事件，其中癥狀性低血糖2例次，嚴(yán)重低血糖1例次;SMBG組26例患兒共觀察到13例共35例次的低血糖事件，其中癥狀性低血糖6例次，嚴(yán)重低血糖5例次。兩組患兒低血糖事件、癥狀性低血糖、嚴(yán)重低血糖發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 ?討論

T1DM是兒童時(shí)期相對(duì)常見的糖代謝紊亂性疾病，目前其病因尚不明確，主要表現(xiàn)為胰島素分泌絕對(duì)不足，治療上以補(bǔ)充外源性胰島素，并擬合體內(nèi)生理性分泌為主要措施。嬰幼兒T1DM在兒童人群中相對(duì)少見，但長程管理更為棘手，有效的血糖監(jiān)測是治療達(dá)標(biāo)的基石。目前的臨床實(shí)踐中，指尖血糖檢測是了解血糖水平的最主要途徑。美國糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）推薦T1DM患者每天至少檢測3～4次血糖。但由于疼痛，兒童患者不愿意接受頻繁的指尖血糖測定，而且即使是每天多次的末梢血糖測定，也僅僅提供了全天血糖值的部分節(jié)點(diǎn)，難以讓管理者全面了解血糖的全貌。因此從1999年開始實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測越來越廣泛應(yīng)用于成人及青少年糖尿病血管管理中，能夠改善HbA1c、減少低血糖事件[3]，獲得患者和其監(jiān)護(hù)人較高的認(rèn)可度和滿意度[3]。但對(duì)于學(xué)齡前兒童，尤其是嬰幼兒對(duì)rt-CGM裝置的接受度如何，既往僅限于個(gè)案或小樣本的研究，未見大樣本的報(bào)道，更無病例對(duì)照研究發(fā)表。該研究觀察了更小年齡組TIDM患兒對(duì)于rt-CGM的接受度，研究結(jié)果表明超過40%的嬰幼兒T1DM患兒在6個(gè)月末時(shí)還能夠維持一周6 d以上的使用頻率，超過半數(shù)的患兒在6個(gè)月末時(shí)維持一周4 d以上的使用頻率。這和美國青少年糖尿病研究基金會(huì)連續(xù)血糖監(jiān)測研究組進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果相仿。該研究中包含72例8-14歲青少年兒童，有46%的T1DM患兒在研究6個(gè)月末時(shí)還能維持一周6 d以上的rt-CGM使用頻率。這證實(shí)了該年齡段的兒童能夠和青少年T1DM患兒一樣程度地接受rt-CGM管理?；純焊械教弁春筒贿m感是該組研究對(duì)象選擇中途減少或放棄rt-CGM使用頻率的主要原因，該研究采用的dexcom G4已是改進(jìn)型的裝置，可應(yīng)用于2歲及以上的兒童，但其傳感器探頭仍可能使部分皮下組織菲薄的患兒感到不適，可以預(yù)測隨著材料技術(shù)的發(fā)展，新一代的裝置能夠更大程度上的提高患兒及其監(jiān)護(hù)人的接受度。

研究發(fā)現(xiàn)糖尿病遠(yuǎn)期并發(fā)癥與HbA1c值關(guān)系更為密切。在多項(xiàng)成人糖尿病研究中發(fā)現(xiàn)rt-CGM應(yīng)用能夠更有效的降低HbA1c值，而且隨著rt-CGM每周應(yīng)用時(shí)間的延長，其臨床獲益亦隨之增加[4]。但在兒童及青少年人群中這部分獲益爭議較大。2007年美國兒童糖尿病協(xié)作網(wǎng)的一個(gè)研究小組報(bào)道了30例3～18歲兒童糖尿病患者使用CGM情況，在每周平均佩戴（139±46）h情況下，患兒HbA1c從基線（7.1±0.6）%將至9～13周時(shí)的（6.8±0.7）%（P=0.02），且其中位血糖測值下降的更為明顯[（175±27）mg/dl vs （160±19）mg/dL，P=0.002）]，71～180 mg/dL區(qū)間血糖達(dá)標(biāo)率從52%～60%（P=0.01）[5]。在其研究期間內(nèi)這種效應(yīng)隨著使用rt-CGM時(shí)間的延長，得到更明顯的體現(xiàn)，但總體上HbA1c的下降幅度不大，這可能主要受制于HbA1c的半衰期特點(diǎn)。Tsalikian E在長達(dá)6個(gè)月的一項(xiàng)小年齡段T1DM患兒應(yīng)用CGM研究中未發(fā)現(xiàn)HbA1c明顯的下降[6]。該研究包含23名4歲以下T1DM患兒，采用rt-CGM聯(lián)合MDI治療策略，其中20例完成了為期26周的觀察，HbA1c從基線水平的（7.9±0.8）%升至（8.0±0.8）%（P>0.05）。分組分析結(jié)果顯示，基線HbA1c<7%組（3例）在6個(gè)月末時(shí)HbA1c上升了（0.4±0.7）%，而基線HbA1c>8%組（8例）則下降了（0.4±0.7）%，這似乎顯示出rt-CGM在高HbA1c人群中應(yīng)用更有前景。該組研究未做基線HbA1c分組，到6個(gè)月末觀察結(jié)束時(shí)可以看到患兒HbA1c與基線值相比有顯著降低（P<0.05），但較SMBG組并未顯示出更優(yōu)療效，鑒于HbA1c半衰期較長的特點(diǎn)，這種效應(yīng)可能需要更大樣本和更長的隨訪時(shí)間來證實(shí)。

該組研究觀察到低血糖事件的明顯減少，尤其是重度低血糖和癥狀性低血糖事件減少的更為明顯，這在很大程度上減輕了父母或其它監(jiān)護(hù)人對(duì)低血糖的恐懼，提高了其對(duì)rt-CGM的依從性。這也是目前多項(xiàng)研究共同得出的糖尿病CGM方案最大的獲益之一。

嬰幼兒T1DM的rt-CGM聯(lián)合MDI方案，能夠顯著減少低血糖事件的發(fā)生，尤其是重度和癥狀性低血糖的發(fā)生率，提高了臨床安全性，同時(shí)在優(yōu)化HbA1c目標(biāo)上有較好的前景，隨著材料技術(shù)的進(jìn)步，CGM不斷改進(jìn)，能夠給小年齡糖尿病患兒和家長帶來更好的體驗(yàn)。

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（收稿日期：2018-09-25）