Pd(Ⅱ)催化1, 4-二氧六環(huán)的乙酰氧基化反應(yīng)

于靜文,宋璐娜

(山西醫(yī)科大學(xué) 晉祠學(xué)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部,山西 太原 030025)

0 引言

C—H鍵是有機(jī)化合物中最基本、最普遍的惰性化學(xué)鍵和結(jié)構(gòu)單元,直接活化惰性的C—H鍵形成新的官能團(tuán)已成為現(xiàn)階段有機(jī)化學(xué)研究的熱門課題[1-3],受到有機(jī)合成工作者廣泛的關(guān)注和深入的研究[4]。隨著過渡金屬化學(xué)的迅猛發(fā)展,使得對(duì)一些C—H鍵的活化和官能團(tuán)化成為可能[5-6]。在眾多過渡金屬中,鈀是目前研究得最深入的一個(gè),由于鈀催化的反應(yīng)活性和穩(wěn)定性等原因,鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)[7-11]已成為形成碳-碳鍵[12-14]、碳-雜鍵[15-17]最簡(jiǎn)潔有效的手段之一,它集中體現(xiàn)了原子經(jīng)濟(jì)性、步驟經(jīng)濟(jì)性、環(huán)境友好等特征,被全球廣泛關(guān)注[18]。

時(shí)至今日,鈀催化的一系列C—H鍵活化反應(yīng)已廣泛地應(yīng)用于重要的有機(jī)分子和天然產(chǎn)物的合成[19]。本文重點(diǎn)介紹兩項(xiàng)鈀催化C(sp2)—H鍵活化C(sp2)—O鍵形成的研究工作:(1)2011年,雷愛文課題組在0.007 5 mmol Pd(OAc)2,1.0 mmol PhI(OAc)2,0.5 mmol KOH,70 ℃,MeCN作溶劑的條件下實(shí)現(xiàn)了系列吲哚0.5 mmol C3位的乙酰氧基化反應(yīng)[20];(2)2014年,余金權(quán)課題組在0.01 mmol Pd(OAc)2,0.03 mmol N—乙酰甘氨酸(Ac—Gly—OH),0.2 mmol PhI(OAc)2,70 ℃,六氟異丙醇(HFIP)和乙酸酐(Ac2O)作溶劑(體積比10∶1)的條件下實(shí)現(xiàn)了系列吲哚啉0.1 mmol C6位的乙酰氧基化反應(yīng)[21]。二人的工作中均使用了Pd(OAc)2作催化劑和PhI(OAc)2作氧化劑,通過對(duì)C(sp2)—H鍵的活化實(shí)現(xiàn)了C(sp2)—O鍵的構(gòu)筑。

相比C(sp2)—H鍵的活化,更加惰性的C(sp3)—H鍵活化一直是鈀催化領(lǐng)域的研究難點(diǎn)[22-26]。受雷愛文和余金權(quán)工作的啟迪,本文選取1, 4-二氧六環(huán)作為底物,同樣在Pd(OAc)2作催化劑和PhI(OAc)2作氧化劑的條件下,嘗試對(duì)底物的C(sp3)—H鍵進(jìn)行活化,實(shí)現(xiàn)C(sp3)—O鍵的構(gòu)筑。實(shí)驗(yàn)表明,當(dāng)1, 4-二氧六環(huán)在0.1倍 Pd(OAc)2作催化劑,2倍PhI(OAc)2作氧化劑,丙酮作溶劑,70 ℃,反應(yīng)12 h后可得到預(yù)期產(chǎn)物2-乙酰氧基-1,4-二氧六環(huán),收率可達(dá)80%。本文工作與前人工作相比最突出的特點(diǎn)是反應(yīng)體系中無須添加任何化學(xué)計(jì)量的堿或配體。

反應(yīng)方程式為:

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器與試劑

儀器:BL 120P型電子分析天平, DF-101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器,SHZ-D(Ⅲ)型循環(huán)水式真空泵,RE-2000A型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀,INOVA-400 MHz核磁共振儀(美國(guó)Varian公司),micrOTOF-Q Ⅱ 高分辨質(zhì)譜(德國(guó)BRUKER公司)。

試劑:實(shí)驗(yàn)中使用的試劑均為市售分析純。

1.2 合成步驟

向已放入磁子的10 mL圓底燒瓶中依次加入1, 4-二氧六環(huán)(0.5 mmol,43 μL)、醋酸鈀(0.05 mmol,11 mg)、碘苯二乙酯(1 mmol,322 mg)和5 mL丙酮,將混合物在70 ℃下加熱回流,用TLC薄層色譜分析監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程(采用磷鉬酸顯色劑浸板,吹風(fēng)機(jī)干燥顯色),12 h后反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)液冷至室溫后直接經(jīng)旋蒸濃縮除去大部分溶劑,濃縮后的混合物經(jīng)柱層析(乙酸乙酯/石油醚=1/4)得到無色透明的液體產(chǎn)物2-乙酰氧基-1,4-二氧六環(huán),稱重58.5 mg,計(jì)算產(chǎn)率80%。

1.3 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)表征

氘代試劑為CDCl3,核磁共振氫譜選取TMS,δ=0.00 ppm作為內(nèi)標(biāo);核磁共振碳譜選取δ=77.10 ppm作為內(nèi)標(biāo)。

2 分析與討論

2.1 數(shù)據(jù)分析

首先由核磁數(shù)據(jù)可知產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中含有10個(gè)氫原子和6個(gè)碳原子。1H NMR除了高場(chǎng)區(qū)有明顯的-Me信號(hào)(3H,δ=2.16 ppm)以外,產(chǎn)物母體1, 4-二氧六環(huán)2號(hào)碳上的氫原子由于同時(shí)受到兩個(gè)氧原子電負(fù)性的影響,使其1H NMR信號(hào)明顯地向低場(chǎng)移動(dòng)(1H,δ=5.85 ppm)。通過13C NMR可明顯地觀察到羰基碳原子(δ=169.84 ppm)和甲基碳原子(δ=21.04 ppm)的特征峰,另外,產(chǎn)物母體1, 4-二氧六環(huán)的2號(hào)碳原子也因?yàn)橥瑫r(shí)受到兩個(gè)氧原子電負(fù)性的影響,使其13C NMR信號(hào)明顯地移向低場(chǎng)(δ=89.15 ppm)。最后,高分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù)說明了產(chǎn)物分子量的準(zhǔn)確性。

綜上所述,核磁數(shù)據(jù)和高分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù)共同說明了產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的正確性。

2.2 反應(yīng)條件優(yōu)化

首先,反應(yīng)以0.5 mmol 1, 4-二氧六環(huán)為底物,0.05 mmol Pd(OAc)2作催化劑,1.0 mmol PhI(OAc)2作氧化劑,70 ℃的條件下,對(duì)常用有機(jī)溶劑(乙酸乙酯,丙酮,二甲基亞砜,氯仿,N, N-二甲基甲酰胺,1, 2-二氯乙烷,乙醇,硝基甲烷,二氯甲烷,乙腈,甲醇,甲酰胺,正己烷)進(jìn)行了篩選。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),當(dāng)硝基甲烷作溶劑時(shí),反應(yīng)12 h后,經(jīng)分離提純并鑒定,產(chǎn)物2-乙酰氧基-1, 4-二氧六環(huán)的收率可達(dá)67%(表1,序號(hào)1);當(dāng)丙酮作溶劑時(shí),反應(yīng)12 h后產(chǎn)物收率可達(dá)80%(表1,序號(hào)2);但反應(yīng)在其它溶劑中不會(huì)發(fā)生,故反應(yīng)的最佳溶劑為丙酮。若反應(yīng)體系中不添加Pd(OAc)2或PhI(OAc)2,則無產(chǎn)物生成(表1,序號(hào)3-4),這說明Pd(OAc)2和PhI(OAc)2是反應(yīng)必不可少的。當(dāng)反應(yīng)溫度降至60 ℃時(shí),反應(yīng)12 h后產(chǎn)物收率明顯下降(表1,序號(hào)2,5);當(dāng)反應(yīng)溫度升至80 ℃時(shí),反應(yīng)12 h后產(chǎn)物收率不變(表1,序號(hào)2,6);但當(dāng)反應(yīng)在80 ℃下反應(yīng)6 h,產(chǎn)物收率會(huì)下降(表1,序號(hào)2,7);所以反應(yīng)的最佳溫度為70 ℃。當(dāng)催化劑用量降至0.025 mmol時(shí),即使延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間,產(chǎn)物收率仍會(huì)下降(表1,序號(hào)2,8),故催化劑的最佳用量為0.05 mmol。最后對(duì)PhI(OAc)2的用量進(jìn)行了篩選,實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)當(dāng)PhI(OAc)2的用量增加至1.25 mmol時(shí),產(chǎn)物收率不變(表1,序號(hào)2,9);但當(dāng)用量減少至0.75 mmol時(shí),產(chǎn)物收率下降(表1,序號(hào)2,10),所以PhI(OAc)2的最佳用量為1.0 mmol。

綜上所述,反應(yīng)的最優(yōu)條件為:0.05 mmol Pd(OAc)2作催化劑,1.0 mmol PhI(OAc)2作氧化劑,丙酮作溶劑,溫度70℃,反應(yīng)12 h(表1,序號(hào)2)。

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

3 結(jié)論

綜上所述,本文報(bào)道了一種在0.05 mmol Pd(OAc)2作催化劑,1.0 mmol PhI(OAc)2作氧化劑,丙酮作溶劑,70 ℃的條件下1, 4-二氧六環(huán)的乙酰氧基化反應(yīng),產(chǎn)物2-乙酰氧基-1, 4-二氧六環(huán)的收率為80%。反應(yīng)的主要特色是反應(yīng)體系中不需要添加任何化學(xué)計(jì)量的強(qiáng)堿或配體。這一新方法通過對(duì)惰性C(sp3)—H鍵進(jìn)行活化,實(shí)現(xiàn)了C(sp3)—O鍵的構(gòu)筑,這一過程為青蒿素、地榆素H5等藥物以及籠狀化合物等的新材料的優(yōu)化合成提供了幫助[27-30],在合成應(yīng)用方面具有一定的價(jià)值。

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