炎癥性腸病血清學標志物的研究進展

曾俊祥， 潘秀軍， 沈立松

（上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院檢驗科，上海 200092）

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一組累及消化道的慢性非特異性炎性疾病，主要包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩病（Crohn's disease，CD），發(fā)病機制目前尚不十分明確[1]。其發(fā)病率在北美和歐洲北部國家較高，近三十年來日本等亞洲發(fā)達國家IBD發(fā)病率呈逐步增加的趨勢，而近十余年來我國此病例報告數(shù)量也逐年上升[2]。目前，IBD診斷尚缺乏金標準，在排除感染性及其他非感染性結腸炎的基礎上，需結合臨床、消化道內(nèi)窺鏡下特點和組織病理學表現(xiàn)進行綜合判斷[3]，但這些多為侵入性檢查方法，費用昂貴且操作復雜，而血清學檢測具有方便、無創(chuàng)、快速、廉價等優(yōu)點。目前，各種IBD相關血清學標志物的發(fā)現(xiàn)為疾病的診斷、鑒別診斷、療效評估和預后判斷提供了幫助。IBD標志物數(shù)目較多，本文按其來源分為以下2類：自身抗體和以微生物抗原成分為靶點的抗體，分別就這2類抗體以及新近發(fā)現(xiàn)的IBD血清學標志物的研究進展作一綜述。

1 自身抗體

1.1 抗中性粒細胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）

ANCA是以中性粒細胞胞漿成分為靶抗原的一組自身抗體，采用間接免疫熒光法（indirect immunofluorescence，IIF）和酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）聯(lián)合檢測ANCA是國際公認的標準策略[4]。IIF主要分為細胞漿型（c-ANCA）和核周型（p-ANCA）2種熒光核型，一般認為c-ANCA與韋格納肉芽腫病密切相關，而p-ANCA與顯微鏡下多動脈炎密切相關。1990年SAXON等[5]最早在IBD患者血液中檢測出p-ANCA，特別是UC患者，其陽性率達45%～82%，但這類p-ANCA的熒光表現(xiàn)與典型p-ANCA有所不同，常呈不連續(xù)核周分布，現(xiàn)被稱為不典型性p-ANCA（atypical p-ANCA，ap-ANCA）[6]。大部分文獻報道ANCA的陽性率與疾病活動情況、病程、病變范圍及緩解情況無關，且病變結腸切除不能使其轉陰，并且這類ap-ANCA亦可出現(xiàn)在特發(fā)性硬化性膽管炎、自身免疫性肝炎患者血清中，故認為ap-ANCA陽性僅表明機體免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，而與UC的致病過程無直接相關關系[7]。IIF適用于ANCA的初篩試驗，而ELISA可以檢測ANCA的相應靶抗原，c-ANCA的靶抗原主要是蛋白酶3（protease 3，PR3），p-ANCA的靶抗原主要是髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO），而ap-ANCA的靶抗原目前仍未完全確定，已明確的有乳鐵蛋白、通透性殺菌蛋白、組織蛋白酶G、溶菌酶和彈性蛋白酶等十余種。但必須指出，已知的靶抗原與ANCA的核型有一定的相關性，但并無絕對的關聯(lián)，如通透性殺菌蛋白既可產(chǎn)生ap-ANCA的熒光核型，也可以產(chǎn)生c-ANCA的熒光核型。盡管ap-ANCA在UC患者中有較高的陽性率（45%～82%），顯著高于CD（2%～28%），對鑒別UC和CD有較好的敏感性和特異性，目前已有部分學者推薦將ap-ANCA作為UC與CD的鑒別診斷的指標之一[6]，但是ap-ANCA在IBD中總的陽性率偏低，對于IBD的篩查診斷價值仍有限。

此外，抗高遷移率族蛋白B1抗體（highmobility group box 1 protein，HMGB1）也是IBD的研究熱點，已有文獻證實HMGB1是p-ANCA的靶抗原之一[8]。HMGB1是一種進化高度保守的非組核蛋白，在真核生物細胞內(nèi)廣泛存在，在組織損傷時由壞死細胞被動釋放或由免疫細胞受病原體產(chǎn)物刺激后主動釋放至胞外，發(fā)揮促炎細胞因子作用。1997年，有學者對UC患者ap-ANCA的靶抗原進行研究，在免疫印跡法結果中發(fā)現(xiàn)了一個相對分子質量28 000的未知特異條帶，該團隊在后續(xù)的研究中證實是HMGB1[9]。該研究同時指出，血清中存在抗HMGB1抗體的UC患者有71%是難治性UC，提示該抗體可能有助于預測UC的疾病表型，對疾病治療方案的制定具有一定的指導價值。

1.2 抗胰腺腺泡抗體（antibody to exocrine pancreas，PAB）

ST?CKER等[10]于1984年采用IIF首次在IBD患者胰腺裂解物中檢測出PAB，其中39%的CD患者PAB陽性，而UC患者幾乎不表達，提示PAB對CD有一定的特異性。用IIF測定PAB呈現(xiàn)2種染色類型：一類是以胰腺腺泡內(nèi)出現(xiàn)水滴狀熒光染色為特點，另一類是在胰腺腺泡內(nèi)出現(xiàn)均勻的斑點樣熒光，經(jīng)研究證實，第1類的靶抗原是酶原顆粒膜糖蛋白2（anti-glycoprotein 2，GP2），第2類的靶抗原是CUB和帶狀皰疹透明區(qū)樣域蛋白1（CUB and zona pellucida-like domain-containing protein 1，CUZD1）[11]。GP2通過糖基磷脂酰肌醇（glycosylphosphatidylinositol，GPI）固定在胰腺外分泌腺腺泡細胞中的酶原顆粒膜上，是酶原顆粒膜中含量最多的蛋白質，當胰腺受到體液或神經(jīng)刺激時，隨著GPI的酶解，GP2從膜上被釋放排入胰導管并最終進入十二指腸，對胰腺的外分泌功能起著重要的作用，此外GP2在Peyer集結的小腸濾泡相關上皮間的M細胞中也有分布，而M細胞是腸道黏膜免疫系統(tǒng)的重要組成部分，因此GP2可能也參與了腸道黏膜的免疫應答。CUZD1最早是在妊娠晚期的小鼠子宮中被發(fā)現(xiàn)的一種蛋白質，其包含CUB和帶狀皰疹透明區(qū)2個結構域。其中，CUB區(qū)可能與胰蛋白酶原的激活和膠原蛋白及層連蛋白的分裂相關，而帶狀皰疹透明區(qū)則認為在IBD的自身免疫病理生理機制中起重要作用。不同的文獻報道顯示，抗GP2抗體在CD患者中的陽性率存在很大差異（0%～45%）[12]，可能與種族差異、遺傳因素、病例選擇、各研究中心不同的疾病表型有關。因此，為了減少相關偏移，有學者將各研究中心的研究結果進行薈萃分析，分析結果顯示，在2 439例CD患者和3 184名健康對照者中，抗GP2抗體對診斷CD的敏感性為14%～24%，特異性為96%～98%，因此認為抗GP2抗體是CD的特異性血清學標志物[13]。WERNER等[14]報道GP2能抑制腫瘤壞死因子ɑ（tumor necrosis factoralpha，TNF-ɑ）的表達，下調(diào)腸道上皮細胞、黏膜及外周T淋巴細胞的活性，而抗GP2抗體可能阻礙腸道的這種免疫調(diào)節(jié)功能，參與了CD的發(fā)生與發(fā)展。目前關于抗CUZD1抗體在IBD的研究較少，有文獻報道其在CD患者中的陽性率為20.8%～26.0%[15]，而在UC患者中的陽性率較低（＜8%），其對IBD確切的臨床意義仍不清楚。雖然大部分研究表明抗GP2抗體和抗CUZD1抗體對CD的特異性較高，可能有助于CD與UC的鑒別診斷，但由于敏感性較低，目前其臨床應用仍有限。

1.3 抗杯狀細胞抗體（goblet cell antibody，GAB）

杯狀細胞是特殊的小腸上皮細胞，可控制腸道黏液分泌并參與小腸上皮修復和調(diào)控腸道炎癥，杯狀細胞的數(shù)量和形態(tài)是反映腸黏膜屏障功能的一個敏感指標。GAB是以腸道杯狀細胞分泌的黏蛋白成分為抗原的自身抗體，大部分文獻報道GAB在UC患者中陽性率為15%～28%，而在CD患者及健康對照組幾乎不表達，提示GAB可能是UC的一個比較特異的標志物，將有助于UC與CD的鑒別診斷[16]。然而，這一說法并未被完全肯定，LAWRANCE等[17]報道GAB在UC患者尤其在中國人群中陽性率極低（＜2%），他們認為GAB與UC沒有明顯的相關性。由于各研究結果的不一致，GAB對于UC的診斷價值尚有待進一步探討。

1.4 抗粒-巨細胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）抗體

GM-CSF是固有層免疫細胞所產(chǎn)生的一種細胞因子，在骨髓細胞的成熟過程及機體的固有免疫反應中扮演重要的角色，并參與機體組織損傷時內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)[18]。有研究發(fā)現(xiàn)抗GMCSF抗體水平在CD患者中明顯升高，且與疾病的活動性相關，預示著更為迅速的疾病進程及復雜的疾病表型，因此認為血清抗GM-CSF抗體的高表達可以用于預測CD患者疾病表型及評估疾病嚴重程度[19]。該團隊同時發(fā)現(xiàn)，應用GMCSF可以誘導活動期CD患者臨床緩解，其作用機制可能是通過調(diào)節(jié)腸道炎癥損傷的修復參與CD免疫病理過程。

2 抗微生物抗體

2.1 抗多糖抗體

抗多糖抗體是一類針對微生物（細菌、真菌）細胞壁多糖類抗原決定簇的抗體，其作為CD相關的特異性血清學標志物已被絕大部分學者認可，其中最早被認知的當屬抗釀酒酵母抗體（anti-Saccharomyces cerevisiae antibody，ASCA）。HERSZéNYI等[20]的研究表明，ASCA在CD患者和UC患者中的陽性率分別為50%～80%和5%～15%，而在健康人群中則是1%～7%，認為ASCA對UC和CD的鑒別診斷具有較高的應用價值。隨著研究的深入，一些新的抗多糖抗體逐漸被發(fā)現(xiàn)，如抗昆布二糖苷糖類抗體（anti-laminaribioside carbohydrate antibody，ALCA）、抗甲殼二糖苷糖類抗體（anti-chitobioside carbohydrate antibody，ACCA）、抗甘露糖二糖苷糖類抗體（antimannobioside carbohydrate antibody，AMCA）、抗甲殼多糖抗體（anti-chitin，anti-C）和抗昆布多糖抗體（anti-laminarin，anti-L）等。昆布二糖苷是昆布多糖的組成成分，甲殼二糖苷是甲殼多糖的組成成分，昆布多糖、甲殼多糖、甘露糖及甘露聚糖均為微生物細胞壁的成分，這些成分可以與中性粒細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞上的受體結合，刺激細胞增生、吞噬以及分泌細胞因子，進而誘發(fā)機體產(chǎn)生免疫反應[21]。在這些抗多糖抗體中，ASCA對CD的診斷效應最高，anti-L在CD中的特異性最高，而ACCA與CD腸狹窄、瘺管形成等并發(fā)癥的發(fā)生相關性最強[22-23]。然而，所有類型的抗多糖抗體敏感性都不高，因此不推薦單獨用于CD的診斷，建議以聯(lián)合檢測的方式來提高診斷的敏感性，有研究指出，ASCA與ALCA、ACCA、AMCA中至少2項聯(lián)合檢測可將UC與CD的鑒別診斷敏感性提高至85%～99%[22]。此外，如果CD患者有高水平的抗多糖抗體表達，那么其回腸累及、腸腔狹窄、腸壁穿孔的發(fā)生風險更高，腹部手術治療的需求將更迫切[21，23-24]。

2.2 抗大腸埃希菌細胞外膜孔道蛋白C（Escherichia coli outer membrane protein C，OmpC）抗體

OmpC是大腸埃希菌主要的外膜蛋白，維持著膜的基本形態(tài)，具有較強的免疫原性，可增強巨噬細胞對抗原的提呈作用，刺激機體產(chǎn)生體液和細胞免疫，在維持宿主免疫力方面發(fā)揮著重要作用。機體抗OmpC抗體的產(chǎn)生可導致宿主針對自身腸道菌群抗原的免疫調(diào)節(jié)紊亂，ZHOU等[25]報道抗OmpC抗體在CD和UC患者中陽性率存在顯著差異，分別為24%～55%和2%～24%，令人關注的是在ASCA陰性的CD患者中也有5%～15%的陽性率，提示與ASCA聯(lián)合檢測可以提高對CD的診斷敏感性。并且，CD患者抗OmpC抗體陽性表達可能預示著合并腸穿孔或瘺管形成，這有利于疾病預后的判斷。

2.3 抗I2抗體

I2分離自活動期CD患者的黏膜固有層單核細胞，屬于轉錄因子家族，其編碼基因的I2序列最初發(fā)現(xiàn)于熒光假單胞桿菌中，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)其廣泛存在于各類微生物中，由此研究人員認為微生物I2的基因產(chǎn)物可能與CD的病理生理特征相關。有文獻報道，抗I2 IgA抗體在CD患者中的陽性率為38%～60%，而在UC患者中的陽性率僅為2%～10%，提示該指標對IBD可能具有較高的鑒別診斷價值[25]。該文獻同時報道，抗I2抗體陽性的CD患者更易出現(xiàn)腸腔狹窄，往往病程更長，嚴重者需要進行小腸外科手術治療，提示抗I2抗體可作為CD的預后評估指標。此外，SPIVAK等[26]在一項對糞便移植治療的研究中發(fā)現(xiàn)，CD患者抗I2抗體的表達與糞便移植的效果具有顯著相關性。該團隊對27例CD患者進行了糞便移植治療，其中在16例抗I2抗體陽性的患者中有15例得到了臨床緩解，而11例抗I2抗體陰性的患者僅有2例緩解，提示糞便移植治療對抗I2抗體陽性的CD患者更有效，抗I2抗體可以指導CD患者糞便移植治療方案的選擇，并可預測其療效。

2.4 抗鞭毛蛋白抗體

CBir1是一種細菌鞭毛蛋白抗原，目前認為抗CBir1抗體與IBD相關?？笴Bir1抗體在CD患者中的陽性率顯著高于UC患者和對照組，分別為57.7%、17.1%和6.5%，并且抗體為陽性的疾病主要為小腸型或小腸結腸型CD，其陽性程度越高，發(fā)生穿孔的風險越大[27]。A4-Fla2與Fla-X是最近發(fā)現(xiàn)的2種鞭毛蛋白抗原，有文獻報道在CD患者中抗A4-Fla2抗體、抗Fla-X抗體陽性率分別為59%及57%，而UC患者陽性率僅為6%[23]。然而，這3種抗鞭毛蛋白抗體之間的相關關系尚未明確，它們對IBD的診斷和鑒別診斷價值還需要進一步證實。

2.5 抗鳥型分枝桿菌副結核亞種（Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis，MAP） 抗體

MAP是約內(nèi)氏?。ㄅＢ粤〖玻┑牟≡w，而約內(nèi)氏病的病理特點為回腸末端及結腸非干酪樣肉芽腫形成，與人類CD表現(xiàn)非常類似，故推測此2類疾病間可能存在某種程度的相關性。1989年，CHIODINI等[28]首次在CD患者腸道中分離出了MAP，證實了這一推測。ZAMANI等[29]通過聚合酶鏈反應、MAP細胞分離培養(yǎng)、酶聯(lián)免疫吸附試驗3種方法檢測IBD患者血清，發(fā)現(xiàn)CD患者抗MAP抗體陽性率明顯高于UC患者和健康對照組，分別為46%～64%、33%～39%和3%～10%，該研究結果也支持MAP參與CD的發(fā)病過程這一推論，而MAP可能是CD的一個潛在血清學指標。由于動物罹患約內(nèi)氏病后可以通過抗結核藥物治療而使病情緩解，故有研究者嘗試應用抗結核藥物治療抗MAP抗體陽性的難治性CD患者，其中確實有病例得到了緩解，但目前都只是散在的病例報道，這一結論尚未取得共識，相關的臨床試驗尚未通過美國胸科協(xié)會及美國傳染病協(xié)會的推薦，MAP是否可作為治療靶點仍有待進一步研究。

3 其他新型標志物

3.1 巨噬細胞凋亡抑制因子（apoptosis inhibitor of macrophage，AIM）

AIM是一種細胞凋亡抑制劑，介導巨噬細胞的生長凋亡并對各種誘導凋亡因子起抑制作用，被認為是參與CD發(fā)病的重要組成部分。ONO等[30]研究發(fā)現(xiàn)CD患者血清中AIM的水平顯著高于UC患者和對照組，AIM診斷CD的敏感性為76.3%，特異性為76.5%，診斷準確率為72.5%，而同一批患者血清ASCA檢測的敏感性為60.5%，特異性為72.5%，診斷準確率為62.2%，AIM的診斷效應優(yōu)于ASCA。因此，認為AIM有望取代ASCA作為首選的CD診斷指標。

3.2 血清源性透明質酸相關蛋白（serumderived hyaluronan-associated protein，SHAP）

SHAP是血清中透明質酸（hyaluronic acid，HA）與α-胰蛋白酶抑制劑重鏈結合形成的復合物。在炎癥狀態(tài)下，SHAP促使小腸平滑肌細胞表面的HA上調(diào)，而白細胞則通過HA受體CD44與HA結合促進炎癥進展。因此，SHAP可能與IBD的疾病活動度相關，并可反應腸道黏膜組織的局部損傷情況[31]。

將以上各標志物在IBD患者中的檢出率和潛在的臨床意義進行總結，見表1。

表1 炎癥性腸病血清標志物的檢出率及其臨床意義

4 結語

綜上所述，近年來IBD特異性血清學標志物的研究引起了廣泛關注，并取得了顯著的進展，隨著蛋白組學、代謝組學等技術的飛速發(fā)展，越來越多的新型血清學指標被發(fā)現(xiàn)，但大部分尚停留在研究階段，諸多問題亟待解決：（1）適用性。2010年世界胃腸病學實踐指南明確指出可聯(lián)合檢測ASCA和ANCA作為UC與CD鑒別的輔助檢查，但其臨界值是以歐美標準制定的，而IBD流行率存在地區(qū)和人種間的差異，這一標準在我國的適用性尚待進一步論證。（2）聯(lián)合檢測方案的建立。單指標對疾病診斷的敏感性均不高，如何進行多指標的聯(lián)合檢測以提高診斷效能，并在疾病分型、療效評估等方面發(fā)揮作用是當前研究的重點。（3）對IBD臨床意義的確認。各血清學標志物在UC與CD中的鑒別診斷價值達成了共識，但對IBD和非IBD的診斷效能存在爭議，在發(fā)病機制中的作用仍未證實，今后期望能通過大規(guī)模、多中心的研究來進一步明確其臨床意義。

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