動脈溶栓在急性缺血性腦卒中造影無明確責(zé)任血管患者中的應(yīng)用研究

張 天 ，劉芮含 ，王娟娟 ，趙 冬 ，李桂花

隨著人口老齡化的日趨嚴(yán)重，急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）的患病率日趨升高，不僅嚴(yán)重威脅人類的生命健康，也給患者家庭及社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-3]。目前，應(yīng)用全腦血管造影（digital subtraction angiography，DSA）檢查對發(fā)現(xiàn)AIS有相關(guān)責(zé)任血管的患者行動脈溶栓治療已在臨床上得到廣泛認(rèn)可[4]，但對行DSA檢查未見有關(guān)責(zé)任血管的患者是否應(yīng)行動脈溶栓治療還存在一定爭議。本研究收集石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院行動脈溶栓治療無明確責(zé)任血管AIS患者的人口學(xué)資料及病例資料，分析治療效果及安全性，以期為無明確責(zé)任血管AIS患者的救治提供新的思路和理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料 收集2010-04至2017-10我院收治的AIS行DSA檢查未見明確責(zé)任血管患者的臨床資料，剔除臨床資料不完整者。其中以家屬拒絕行動脈溶栓治療者為對照組（n=30）；以家屬同意行動脈溶栓治療并簽署知情同意書者為試驗(yàn)組（n=30）。

1.2 資料篩選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷符合2015年中國AIS治療指南中關(guān)于動脈溶栓的入組標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）發(fā)病6 h內(nèi)，椎-基底動脈系統(tǒng)血栓延長至12 h；（3）血壓低于180/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；（4）腦功能損害的體征持續(xù)1 h以上，癱瘓肢體肌力3級以下；（5）頭部行計(jì)算機(jī)X線斷層掃描（computed tomography，CT）排除腦出血，未出現(xiàn)與本次癥狀相對應(yīng)的低密度梗死灶；（6）患者或家屬同意，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有出血傾向或出血素質(zhì)；（2）近3個月內(nèi)有腦卒中、腦外傷和心肌梗死病史，3周內(nèi)有胃腸道或泌尿系統(tǒng)出血病史，2周內(nèi)有接受較大的外科手術(shù)史，1周內(nèi)有無法壓迫部位進(jìn)行動脈穿刺的病史，體檢發(fā)現(xiàn)有活動出血或者外傷（如骨折）證據(jù)；（3）頭部CT出現(xiàn)大片低密度梗死灶（低密度影大于大腦半球的1/3）；（4）有嚴(yán)重的心、肝、腎功能障礙或妊娠。

1.3 方法 對照組給予低分子右旋糖酐500 ml，血塞通針0.5 g靜脈滴注，1次/d，10 d為1個療程，另口服腸溶阿司匹林100 mg，1次/d，20%甘露醇250 ml靜脈滴注，1次/d。試驗(yàn)組給予注射用阿替普酶[注射用重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑（rt-PA）]100 mg （德國勃林格殷格翰公司）溶于0.9%氯化鈉溶液50 ml靜脈滴注，30 min滴完，必要時追加20 mg以行動脈溶栓術(shù)治療，溶栓后治療同對照組。

1.4 資料評分標(biāo)準(zhǔn) （1）采用美國國立衛(wèi)生研究院卒 中 量 表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）0～30分評價患者神經(jīng)功能缺損程度[6]。內(nèi)容包括：意識（意識水平、意識水平提問、意識水平指令）、凝視、視野、面癱、上肢運(yùn)動、下肢運(yùn)動、共濟(jì)失調(diào)、感覺障礙、語言、構(gòu)音障礙、忽視癥等。NIHSS評分等級：輕度，NIHSS評分≤6分；中度，7～15分；重度，NIHSS評分≥16分。（2）應(yīng)用改良的Rankin殘障量表（modified rankin scale，mRS）來衡量腦卒中預(yù)后功能恢復(fù)的結(jié)果[7]。0分，完全無癥狀；1分，盡管有癥狀，但無明顯功能障礙，能完成所有日常職責(zé)和活動；2分，輕度殘疾，不能完成疾病前所有活動，但不需要幫助，能照顧自己；3分，中度殘疾，要求一些幫助，但行走不需要幫助；4分，重度殘疾，不能獨(dú)立行走，無他人幫助不能滿足自身的需要；5分，嚴(yán)重殘疾，臥床、尿便失禁、需要持續(xù)護(hù)理和關(guān)注；6分，死亡。（3）依據(jù)1995 年全國腦血管病學(xué)術(shù)會議通過的《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)》[7]：①功能評分減少91%～100%，病殘程度0級為治愈；②功能缺損評分減少46%～90%，病殘程度1～3 級為顯效；③功能缺損評分減少18%～45%以上為有效；④功能缺損評分0%～17%為無效；⑤功能缺損評分增加為病情惡化。總有效率=（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 療效評價指標(biāo) 記錄兩組治療前、治療后24 h的NIHSS評分，治療后3個月電話隨訪行mRS評分，死亡不評分。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 20.0軟件包對本研究數(shù)據(jù)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和率表示，組間比較采用Pearson χ2檢驗(yàn)，當(dāng)有單元格理論頻數(shù)小于5時，采用Fisher確切概率法；治療效果等級資料比較采用Manny-Whitney U秩和檢驗(yàn)。以雙側(cè)P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 所選患者年齡18～80歲，從年齡分布上看，≤50歲18例（30.00%）；＞50歲42 例（70.00%）。綜合分析兩組發(fā)病年齡50歲以上者共計(jì) 38例（63.33%），發(fā)病集中在 50～60歲年齡段。其中，對照組年齡19～80歲，試驗(yàn)組年齡18～78歲，兩組在性別、年齡、發(fā)病時間、NIHSS評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 兩組造影未見明確責(zé)任血管AIS患者一般資料比較（±s）

表1 兩組造影未見明確責(zé)任血管AIS患者一般資料比較（±s）

注：對照組，保守治療；試驗(yàn)組，動脈溶栓治療；AIS，急性缺血性腦卒中；NIHSS，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表

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2.2 兩組NIHSS、mRS評分比較 試驗(yàn)組治療后24 h的NIHSS評分及治療3個月后的mRS評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療前后兩次NIHSS 評分差值的比較，試驗(yàn)組顯著高于對照組（P＜0.05，表2）。

表2 兩組造影未見明確責(zé)任血管AIS患者NIHSS、mRS評分比較 （分，±s）

表2 兩組造影未見明確責(zé)任血管AIS患者NIHSS、mRS評分比較 （分，±s）

注：對照組，保守治療；試驗(yàn)組，動脈溶栓治療；AIS，急性缺血性腦卒中；NIHSS，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表；mRS，改良的Rankin殘障量表

組別 例數(shù) 治療后24 h NIHSS NIHSS差值 mRS對照組 30 7.65±3.78 4.80±0.33 2.71±1.08試驗(yàn)組 30 5.52±3.90 6.76±0.08 2.06±1.14 t 值 2.148 －31.616 2.267 P值 0.036 ＜0.001 0.027

2.3 兩組治療效果比較 試驗(yàn)組治療效果優(yōu)于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=－0.297，P=0.766）；進(jìn)一步比較顯示，試驗(yàn)組總有效率為93.33%，高于對照組的76.66%，差異有計(jì)學(xué)意義（χ2=5.455，P=0.020）；mRS評分分級顯示：試驗(yàn)組預(yù)后良好率為90.00%明顯高于對照組的66.77%（χ2=4.812，P=0.028，表3）。

表3 兩組造影未見明確責(zé)任血管AIS患者治療效果比較[n（%）]

2.4 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較 試驗(yàn)組發(fā)生腦出血2例（6.67%），對照組4例（13.33%），試驗(yàn)組并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.671）。

3 討 論

根據(jù)動脈溶栓治療的理論基礎(chǔ)缺血半暗帶學(xué)說，AIS溶栓的適應(yīng)證應(yīng)是DSA檢查有明確血管閉塞且伴有顯而易見的缺血半暗帶[8，9]。對于上述患者，動脈溶栓治療是保存生命、爭取寶貴時間的最佳治療方案。而在臨床中發(fā)現(xiàn)同樣存在神經(jīng)功能缺失表現(xiàn)的患者，但DSA卻未見明確責(zé)任血管，其原因可能：（1）受腦血管造影機(jī)分辨率的影響；（2）由于腦的動脈皮層支及穿通支動脈血管細(xì)，且數(shù)量不確切，導(dǎo)致雖有一支或數(shù)支穿支動脈閉塞，但全腦DSA并不能完全確定[10-12]。

關(guān)于DSA無明顯大血管閉塞的AIS患者是否存在可挽救的缺血半暗帶，是否給予溶栓治療，始終是學(xué)術(shù)界爭議的熱點(diǎn)問題。有學(xué)者報(bào)道，發(fā)病4 h內(nèi)未見血管阻塞的AIS患者未行溶栓治療，3個月自然預(yù)后有50%出現(xiàn)長期殘障[13]。而有研究發(fā)現(xiàn)，卻支持對該類患者不進(jìn)行動脈溶栓干預(yù)預(yù)后也很理想，發(fā)病6 h內(nèi)的283例AIS患者，其中28例全腦DSA檢查未發(fā)現(xiàn)明顯血管閉塞，因此未給予動脈溶栓，隨訪3個月，預(yù)后良好者為75.00%[13，14]。有研究認(rèn)為，如果是DSA難以發(fā)現(xiàn)的小穿支動脈閉塞累及到重要部位，同樣會出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損，且自然預(yù)后并不理想[15-17]，推測原因是大血栓崩解成小碎片或者穿支動脈內(nèi)的栓子自然破碎，隨血流移向血管遠(yuǎn)端，雖然主干血管再通但遠(yuǎn)端閉塞，這同樣會導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床癥狀出現(xiàn)[18-21]。

尿激酶溶栓治療的并發(fā)癥主要為出血、再灌注損傷、血管再閉塞，其中出血癥狀尤為突出。文獻(xiàn)[12]報(bào)道溶栓后并發(fā)出血可能與缺血后血管壁損傷、凝血障礙及血腦屏障通透性增加有關(guān)。尿激酶量超過500 000 U，腦出血概率增加，原因可能與發(fā)病超過6 h、病例選擇標(biāo)準(zhǔn)寬、尿激酶純度低等有關(guān)。本研究中所用阿替普酶半衰期短，抗原性小，價格便宜，安全性較高，且經(jīng)濟(jì)方面較易為患者接受[10-12]。結(jié)果顯示，兩組在治療后24 h的NIHSS評分，治療前后NIHSS評分的差值，mRS評分的分布上，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果顯示，無明確責(zé)任血管的溶栓組療效和預(yù)后優(yōu)于未溶栓組；試驗(yàn)組治療效果優(yōu)于對照組，但差異具無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；進(jìn)一步比較顯示，試驗(yàn)組總有效率（93.33%）高于對照組（76.66%），差異有計(jì)學(xué)意義；mRS 評分分級顯示：試驗(yàn)組預(yù)后良好率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)組發(fā)生腦出血2 例（6.67%），對照組4例（13.33%），試驗(yàn)組并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上結(jié)果與韋君麗[21]的研究結(jié)果相符，說明動脈溶栓治療能明顯改善未發(fā)現(xiàn)責(zé)任血管AIS患者的神經(jīng)功能缺損。但目前仍無大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)DSA無明顯大血管閉塞患者是否能從溶栓中獲益，造影未發(fā)現(xiàn)明確責(zé)任血管的AIS的治療仍是學(xué)術(shù)界爭論的焦點(diǎn)。

總之，DSA檢查未見與其臨床表現(xiàn)相關(guān)責(zé)任血管的AIS患者行動脈溶栓安全有效，但本研究總體樣本量偏小，對無責(zé)任血管溶栓治療的風(fēng)險與療效仍需進(jìn)一步研究。

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