阿爾茨海默病腦血流灌注特點(diǎn)與認(rèn)知功能的相關(guān)性研究

石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院CT、MRI室 (新疆 832000)

唐富強(qiáng) 王成偉 尹 喜

阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)是癡呆的最常見類型，約占全部癡呆病例的60%～70%[1]。隨著世界人口的老齡化趨勢，認(rèn)知障礙在老年人的發(fā)病率也不斷增高，據(jù)統(tǒng)計(jì)我國在2016年約有700萬人遭受阿爾茨海默病的折磨，并以每年1.4%的速度不斷增長[2]；阿爾茨海默病嚴(yán)重影響患者及照顧者的生活質(zhì)量，且尚缺乏有效的診斷方法，臨床常用的神經(jīng)心理學(xué)檢查易受主觀因素影響[3]。磁共振三維動(dòng)脈自旋標(biāo)記(Arterial Spin Labeling，3D-ASL)是一種以標(biāo)記血中氫質(zhì)子為內(nèi)源性示蹤劑的灌注成像技術(shù)，通過標(biāo)記血的氫質(zhì)子流量，實(shí)現(xiàn)了全腦灌注成像，本研究通過該技術(shù)定量測量AD患者及健康對(duì)照組皮質(zhì)腦血流量并與受試者認(rèn)知功能做相關(guān)性研究，探討ASL技術(shù)對(duì)AD的應(yīng)用價(jià)值。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象入選2016年2月～2017年3月間石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診及住院有明確診斷的AD患者20例(AD組)，其中包括男11例，女9例，年齡64～81，受教育程度均為初中及以上；對(duì)照組(NC組)為在我院同期就診的認(rèn)知功能正常的老年人，共20例，并要求性別、年齡、文化程度與實(shí)驗(yàn)組相匹配。

1.2 阿爾茨海默病患者的納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn)：入選者均由臨床醫(yī)師診斷為AD，診斷標(biāo)準(zhǔn)為NINCDS—ADRDA可能AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且符合NIA-AA核心臨床診斷[4]，所有AD患者均行蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)證實(shí)有不同程度認(rèn)知損害，經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科及精神科的系統(tǒng)檢查，排除其他疾病引起的認(rèn)知減低。

1.2.1 排除標(biāo)準(zhǔn)：實(shí)驗(yàn)組的排除標(biāo)準(zhǔn)為：(1)Hachinski缺血指數(shù)量表得分≥4分；(2)合并抑郁等精神疾患，抑郁量表評(píng)分≥21分；(3)合并可能引起認(rèn)知功能障礙的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如腦腫瘤、帕金森病、腦炎、癲癇等)；(4)合并腦外傷引起的認(rèn)知障礙；(5)合并甲狀腺功能異常、重度貧血、嚴(yán)重感染等可能影響認(rèn)知功能的疾??；(6)合并有精神病史；(7)患者體內(nèi)有金屬異物，或者自制力差，不能配合檢查。

1.3 正常對(duì)照組的收集納入同期在本院就診的認(rèn)知功能正常的老人為對(duì)照組，并要求性別、年齡、文化程度與實(shí)驗(yàn)組相匹配。

1.4 掃描參數(shù)及量表采集方法本研究采用GE 3.0T磁共振成像儀和配套的8通道相控陣頭部線圈。所有患者掃描前均被詳細(xì)告知注意事項(xiàng)，為保證圖像質(zhì)量，要求每位被檢者安靜地平躺在檢查床上，并配備耳墊做隔音處理，保持頭部不動(dòng)，直到掃描結(jié)束。掃描序列：先行常規(guī)MRI頭顱序列掃描，包含軸位T1 FLAIR、軸位T2WI、軸位T2 FLAIR、軸位DWI Asset、矢狀位FSE/T2WI；接著行3D-ASL灌注成像，成像掃描參數(shù)為：TR=4632ms，TE=10.5ms，3D Spiral快速自旋回波，Spiral采集采用8個(gè)螺旋臂，每個(gè)臂采集512個(gè)點(diǎn)，采集與標(biāo)記時(shí)間間隔(post labeling delay，PLD)1525ms，標(biāo)記后延遲時(shí)間采1525ms。

1.4.1 圖像分析及數(shù)據(jù)處理：將所有受試者掃描的原始數(shù)據(jù)推送至GE MR ADW4.6工作站進(jìn)行移動(dòng)校正及降噪處理后，用工作站Functool軟件，進(jìn)行數(shù)據(jù)重建后處理。得出所有病例3DASL的腦血流(Cerebral Blood Flow，CBF)圖。結(jié)合常規(guī)序列掃描圖像，分別測量雙側(cè)額葉(Frontal Lobe)、顳葉(Temporal Lobe)、頂葉(Parietal Lobe)、枕葉(Occipital Lobe)及雙側(cè)小腦(Bilateral Cerebellum)的皮質(zhì)腦血流，及后扣帶回(After the Buckle Back)、雙側(cè)基底節(jié)(Basal Ganglia)等區(qū)域進(jìn)行測量，為確保數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)一，要求ROI大小一致，并以鏡像對(duì)稱的方式放置圓形ROI，每一部位的ROI信號(hào)強(qiáng)度值均測量3次，并取其平均值記錄，均由2位具有10年以上工作經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)師獨(dú)立判讀影像檢查結(jié)果，對(duì)磁共振3DASL偽彩圖進(jìn)行雙盲定性分析并達(dá)成一致意見，為減少測量誤差，放置ROI時(shí)應(yīng)避開大血管、靜脈竇、腦溝及腦裂。

1.5 臨床認(rèn)知功能評(píng)價(jià)方法臨床病史由具備多年工作經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生采集，每位受試者的臨床病史至少應(yīng)該包括全面的體格檢查及影像學(xué)檢查。所有受試者認(rèn)知功能測試均在掃描前40分鐘完成，每位研究對(duì)象均由同一位神經(jīng)心理測驗(yàn)員在安靜、獨(dú)立的房間內(nèi)一次性完成 MoCA，剔除不配合或不能堅(jiān)持完成量表測試者。本研究應(yīng)用的MoCA量表是一種非常簡單的認(rèn)知功能篩查工具，它通過空間與執(zhí)行功能(Visuospatial and executive function，EF)、命名(Naming，NAM)、注意力(Attention，ATT)、語言功能(Language，LANG)、抽象概括能力(Abstract，ABS)、記憶能力(Memory，MEM包括瞬時(shí)記憶及近記憶)、定向力(Orientation，ORT)7個(gè)方面對(duì)認(rèn)知功能綜合評(píng)價(jià)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。兩組間不同腦區(qū)CBF及各認(rèn)知域MoCA評(píng)分以(±s)表示，通過獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較組間CBF及認(rèn)知差異，并對(duì)二者進(jìn)行雙變量相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1 AD組、NC組一般資料及MoCA評(píng)分比較兩組的年齡、性別、受教育年限，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(表1)，兩組MoCA總分比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)(表1)，兩組間的MoCA評(píng)分值在視空間與執(zhí)行功能(Visuospatial and executive function，EF)、命名(Naming NAM)、注意力(Attention，ATT)、語言功能(Language，LANG)、抽象概括能力(Abstract，ABS)、記憶能力(Memory，MEM)、定向力(Orientation，ROT)等7個(gè)方面的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

2.2 腦血流信號(hào)強(qiáng)度分析AD組較NC組在右側(cè)顳葉、雙側(cè)額葉、頂葉、枕葉、后扣帶回、基底節(jié)區(qū)及小腦的腦血流量(cerebral blood flow，CBF)有不同程度降低，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，在左側(cè)顳葉的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表3。

表1 AD組與NC組一般資料及MoCA評(píng)分比較

表2 各認(rèn)知域組間評(píng)分比較

表3 AD組、NC組各腦區(qū)血流信號(hào)強(qiáng)度比較

2.3 多部位腦灌注信號(hào)強(qiáng)度測量值與Mo CA評(píng)分相關(guān)性分析通過對(duì)雙側(cè)額葉、顳葉、頂葉、枕葉、小腦、后扣帶回、雙側(cè)基底節(jié)的CBF與MOCA評(píng)分進(jìn)行雙因素相關(guān)分析，結(jié)果顯示：全部腦區(qū)的CBF與MoCA總評(píng)分成正相關(guān)(r=0.06～0.939，P＜0.05)，見表4。

表4 AD組與NC組腦血流信號(hào)強(qiáng)度與MO CA評(píng)分相關(guān)性

3 討 論

3.1 3D-ASL技術(shù)對(duì)AD的應(yīng)用價(jià)值本研究結(jié)果顯示AD組較NC組灌注明顯減低，主要以雙側(cè)顳葉、后扣帶回的減低最為顯著，其次為雙側(cè)額葉、頂葉等功能腦區(qū)，灌注減低的腦區(qū)分布較為對(duì)稱，這與國外學(xué)者Binnewijzend等的研究結(jié)果一致，他們通過應(yīng)用3D-ASL技術(shù)對(duì)已達(dá)到癡呆階段AD患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)AD患者CBF存在明顯的灌注減低區(qū)，且異常灌注的程度與認(rèn)知水平密切相關(guān)[5]，認(rèn)為腦的異常灌注可能是影響AD患者發(fā)展及預(yù)后的重要因素之一，目前已有大量文獻(xiàn)闡述腦血管疾病與AD的進(jìn)展存在聯(lián)系[6-7]，腦血管疾病不僅會(huì)增加老年人患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)，還可能通過異常血流灌注導(dǎo)致神經(jīng)元受損，影響疾病預(yù)后，目前，其致病機(jī)制尚不十分清楚，考慮腦血管病及認(rèn)知損害具有相同的危險(xiǎn)因素。Bangen等將有AD危險(xiǎn)因素的正常人設(shè)為實(shí)驗(yàn)組，將未攜帶危險(xiǎn)因素的正常老年人設(shè)為對(duì)照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)較實(shí)驗(yàn)組相比，對(duì)照組在顳葉內(nèi)側(cè)、海馬等腦區(qū)呈高灌注[8-9]，表明攜帶AD危險(xiǎn)因素的正常老年人更易發(fā)生灌注異常，類似的是，Ding等[10-11]的研究表明MCI組較正常老年人相比在右側(cè)扣帶回、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)表現(xiàn)為高灌注，這與本研究結(jié)果不符，首先考慮是一種神經(jīng)代償性的改變，但隨著疾病進(jìn)展，這種代償機(jī)制逐漸減低，表現(xiàn)為全腦的低灌注；這些研究均表明，該技術(shù)對(duì)AD的輔助診斷有一定價(jià)值。

3.2 3D-ASL技術(shù)的發(fā)展及優(yōu)勢磁共振三維動(dòng)脈自旋標(biāo)記(Arterial Spin Labeling，3DASL)是一種以標(biāo)記血中氫質(zhì)子為內(nèi)源性示蹤劑的灌注掃描成像技術(shù)，通過標(biāo)記血的氫質(zhì)子流量與腦灌注量，從而獲得CBF圖，實(shí)現(xiàn)了全腦灌注成像，且具有不受血腦屏障影響、可重復(fù)性強(qiáng)、無創(chuàng)、無電離輻射等優(yōu)點(diǎn)[14]。根據(jù)標(biāo)記方法不同，ASL主要可以分為連續(xù)式ASL(continuous arterial spin labeling, CASL)、脈沖式ASL(pulsed arterial spin labeling，PASL)、偽連續(xù)式ASL(pseudo continuous arterial spin labeling，PCASL)。3D-ASL與常規(guī)信號(hào)采集方式有所不同，采用特有的螺旋讀取裝置的快速自旋回波螺旋K(spiral K)空間采集技術(shù)，3D-ASL灌注成像具有以下幾個(gè)優(yōu)勢：①利用內(nèi)源性示蹤劑標(biāo)記血液，無需注射造影劑，滿足了一些特殊群體(如過敏體質(zhì)及腎衰的患者)的需要。②避免接觸射線，能更好的保護(hù)患者。③檢查及后處理程序簡單，重復(fù)性良好。④可以定量、準(zhǔn)確地反映全腦的腦血流量。ASL技術(shù)已被應(yīng)用于AD和MCI腦灌注不足[12]，我國學(xué)者郭慧敏等研究發(fā)現(xiàn)3D-ASL對(duì)診斷腦血管疾病的靈敏度、特異度均高于MRA，并能較好的顯示腦白質(zhì)、腦灰質(zhì)不同的血流分布[13]。

3.3 CBF與認(rèn)知功能相關(guān)性本研究顯示認(rèn)知功能檢查MoCA總分值與磁共振3D-ASL所測得的皮質(zhì)腦血流之間存在良好的相關(guān)性(r=0.06～0.939，P＜0.05)(見表4)，即在本研究中所有被選取的感興趣腦區(qū)的CBF與MoCA評(píng)分呈正相關(guān)。Zlokovic認(rèn)為血管性危險(xiǎn)因素導(dǎo)致的小血管功能紊亂是CBF減低的重要因素之一[14]。小血管功能紊亂會(huì)通過突觸改變、神經(jīng)元代謝異常、葡萄糖利用率減低等促使神經(jīng)元的慢性損傷，同時(shí)會(huì)增加了罹患認(rèn)知功能障礙及AD的風(fēng)險(xiǎn)[15]。血管性危險(xiǎn)因素(如年齡、高甘油三酯、高血壓、空腹高血糖、ApoE4等)通常會(huì)導(dǎo)致腦動(dòng)脈粥樣硬化、腦血管玻璃樣變、腦白質(zhì)脫髓鞘及腔隙性腦梗死等病變，這些病變常常伴有血流灌注的異常，因此，攜帶血管性危險(xiǎn)因素的老年人較未攜帶者發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)更高，致病機(jī)制尚不清楚，考慮腦血管病與AD有共同的病理特征。由此，我們可以得出在臨床工作中通過積極地治療血管性疾病對(duì)AD的控制及認(rèn)知功能保護(hù)有十分重要的意義。海馬及內(nèi)側(cè)顳葉萎縮是目前診斷AD的重要影像學(xué)表現(xiàn)，也是動(dòng)態(tài)觀察AD的敏感指標(biāo)，但海馬體積易受個(gè)體的疾病嚴(yán)重程度、頭顱直徑、性別差異等諸多因素影響，導(dǎo)致了這一指標(biāo)在現(xiàn)實(shí)臨床應(yīng)用中難以開展；多數(shù)學(xué)者認(rèn)為額顳葉及海馬的CBF與AD的進(jìn)展密切相關(guān)[12]，而這一指標(biāo)穩(wěn)定性較好，不受上述因素的制約。盡管目前磁共振CBF不能作為診斷AD的穩(wěn)定指標(biāo)，但其在正常老年人和AD患者之間存在明顯差異，結(jié)合神經(jīng)量表能更好地評(píng)價(jià)AD患者的腦功能。

本研究的不足之處：(1)樣本量偏少，本研究結(jié)論還需大樣本、多中心證實(shí)。(2)本研究所采用的3D-ASL技術(shù)掃描圖像易受運(yùn)動(dòng)偽影干擾，圖像的后處理僅通過人工勾畫ROI(感興趣區(qū))測量腦血流的方法，存在測量誤差，其準(zhǔn)確性受限。(3)在今后的研究中，還可增加任務(wù)態(tài)下ASL技術(shù)進(jìn)一步明確CBF改變與認(rèn)知功能的相關(guān)性，或使用PET對(duì)比等，以證實(shí)本研究結(jié)果。

認(rèn)知功能檢查MoCA總分值與磁共振3D-ASL所測得的皮質(zhì)腦血流之間存在良好的相關(guān)性，二者結(jié)合能更好的評(píng)價(jià)AD患者的腦功能改變。

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