肥胖相關(guān)基因與脂肪代謝調(diào)控關(guān)系的研究進(jìn)展

辛友志+郭彥+李軍

摘要：肥胖的形成與脂肪代謝密切相關(guān)，研究表明，脂肪與肥胖相關(guān)基因（Fat mass and obesity associated gene，F(xiàn)TO）在脂肪代謝調(diào)控過程中發(fā)揮了重要作用。綜述了FTO基因的單核苷酸多態(tài)性位點（Single nucleotide polymorphisms，SNPs）與相關(guān)聯(lián)基因的互作、時空表達(dá)特異性和能量調(diào)節(jié)以及其在多條信號通路中的調(diào)控機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：脂肪與肥胖相關(guān)基因；脂肪代謝；調(diào)控機(jī)制

中圖分類號：Q71 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：0439-8114（2018）02-0014-04

DOI：10.14088/j.cnki.issn0439-8114.2018.02.003

Abstract： Obesity has become a hot focus on problems，the formation of obesity is closely related to fat metabolism. Studies have shown that fat mass and obesity associated gene（FTO） has played an important role in the process of fat metabolism regulation. This paper reviewed the FTO gene single nucleotide polymorphisms（SNPs）， interactions with associated gene， spatial and temporal expression character and energy regulation，and its regulatory mechanism in multiple signaling pathways， with the aim of expounding the relationship between the FTO gene and fat metabolism regulation， and provides the ideas and matting for the future study.

Key words： fat mass and obesity associated gene； fat metabolism； regulation mechanism

隨著經(jīng)濟(jì)社會的快速發(fā)展，人們對于健康也越來越重視。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)顯示，直到2014年，在全世界范圍內(nèi)18歲及以上的成年人中有超過19億人是超重的。這說明肥胖已成為一個嚴(yán)重的社會問題。在2007年，通過全基因組關(guān)聯(lián)分析法（Genome-wide association studies，GWAS）有學(xué)者在脂肪與肥胖相關(guān)基因（Fat mass and obesity associated gene，F(xiàn)TO）的第一內(nèi)含子中發(fā)現(xiàn)存在SNPs，并且對其與歐洲人中的肥胖現(xiàn)象的關(guān)聯(lián)做了報道[1]。在亞洲人、非洲人中，也相繼出現(xiàn)了FTO基因SNPs現(xiàn)象對肥胖影響的相關(guān)報道[2]。隨著研究的深入，不僅是FTO基因中的SNPs現(xiàn)象，而且它與鄰近基因IRX3（Iroquois related homeobox 3）、IRX5（Iroquois related homeobox 5）、IRX6（Iroquois related homeobox 6）等基因的互作對FTO基因的表達(dá)及脂肪細(xì)胞的分化和脂肪代謝都有重要的調(diào)節(jié)作用[3-5]。FTO基因在6-甲基腺苷（m6A）等信號通路中對脂肪代謝有特異性調(diào)控功能[6-13]。王金泉等[14]研究表明，F(xiàn)TO基因在不同物種和同一物種不同組織之間的表達(dá)也具有時空特異性。然而對于FTO基因與肥胖及脂肪代謝之間的關(guān)聯(lián)還沒有一個明確的理論機(jī)制解釋。

1 FTO基因的SNPs及其與鄰近基因和其他調(diào)控因子的互作

Frayling等[1]通過GWAS鑒定了在歐洲人中16號染色體上存在一簇SNPs與二型糖尿病有關(guān)聯(lián)。這一簇SNPs便定位于FTO基因的第一內(nèi)含子區(qū)域內(nèi)。Dina等[15]也分別對歐洲人和美國人做了GWAS測定，同樣也檢測到了存在于FTO基因第一內(nèi)含子中的SNPs。并且，在他們的實驗中也都提到了肥胖與身體質(zhì)量指數(shù)（Body mass index，BMI）之間的關(guān)聯(lián)。通過GWAS，在東亞人中三次大規(guī)模的試驗都證明FTO基因的SNPs與BMI有顯著關(guān)聯(lián)[16-20]。Loos 等[21]在越南人、菲律賓人、馬來西亞人、印度人、西班牙人和皮馬人中也得到了相同的結(jié)論。不過在非洲人中檢測出與歐洲人和亞洲人不一樣的等位基因頻率[22]，這可能與他們自身的基因結(jié)構(gòu)不同有關(guān)?？傊?，這些研究通過對大量人群進(jìn)行GWAS檢測將FTO基因確立為與肥胖相關(guān)的“第一基因”。

隨著GWAS在遺傳學(xué)研究中的廣泛應(yīng)用，到目前為止已發(fā)掘了835個基因和 317個SNPs與肥胖有關(guān)聯(lián)[21]。早在1999年，Peters等[23]發(fā)現(xiàn)包括FTO、梅克爾憩室綜合征相關(guān)蛋白基因（RPGRIP1L）、鐵蛋白輕鏈基因（Ferritin light chain，F(xiàn)TL）和IRX3、5、6這6個基因在內(nèi)的1.6 Mb的缺失會導(dǎo)致出現(xiàn)“腳趾溶合”表型。在FTO基因中SNP rs8051036就曾被推測是通過降低轉(zhuǎn)錄活性因子的親和力來使RPGRIP1L基因的表達(dá)降低，從而影響肥胖[3]。Smemo等[4]在人類和小鼠中通過“3C”（Chromain Conformation Capture）技術(shù)發(fā)現(xiàn)在FTO基因第一內(nèi)含子區(qū)域內(nèi)的序列不僅與其本身的啟動子有直接的互作而且與IRX3基因的啟動子也有直接的互作聯(lián)系。因此，F(xiàn)TO基因第一內(nèi)含子中的SNPs與IRX3的表達(dá)量也有關(guān)聯(lián)。并且IRX3基因的表達(dá)已分別在人的小腦組織和斑馬魚的胰腺中檢測到與肥胖有關(guān)聯(lián)[4，18]。另外最近一項研究發(fā)現(xiàn)在前脂肪細(xì)胞中FTO基因第一內(nèi)含子中與肥胖相關(guān)聯(lián)的SNPs位于一個長的增強(qiáng)子區(qū)域內(nèi)，這個風(fēng)險等位基因會破壞該基因的調(diào)控者ARID5b與其結(jié)合，從而導(dǎo)致在前脂肪細(xì)胞中IRX3和IRX5基因的表達(dá)量增加[5]。endprint

這些研究結(jié)果提供了一個新的思路，即FTO基因很可能是通過與相關(guān)聯(lián)基因互作來共同發(fā)揮作用，然而人類對基因間的互作以及FTO基因表達(dá)的時空特異性還知之甚少，這也為未來的深入研究提供了方向。

2 FTO基因表達(dá)的時空特異性和能量調(diào)節(jié)作用

脂肪組織細(xì)胞是由來源于間充質(zhì)干細(xì)胞的脂肪前體細(xì)胞形成的，在這一過程中有不少研究者都對FTO基因的表達(dá)做了檢測。在體外人工培養(yǎng)脂肪前體細(xì)胞和鼠胚胎成纖維細(xì)胞的研究中，可以很明顯地檢測到在脂肪生成的前期FTO基因有很高的表達(dá)量，但在整個過程中呈逐漸下降的趨勢[9]。盡管FTO基因是在成年人群中被首次鑒定為與肥胖有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)在兒童和青少年時期便可確認(rèn)FTO基因與脂肪有關(guān)性狀之間的關(guān)聯(lián)[1]。后續(xù)研究表明在兒童3歲時FTO基因中的SNPs已經(jīng)開始影響他們的體重，在此之后影響逐漸增加直到成年早期達(dá)到最大值[19]。

FTO基因在哺乳類中存在廣泛表達(dá)，不過在不同種屬間，F(xiàn)TO基因的表達(dá)存在不同[6]。王金泉等[14]對小尾寒羊和阿勒泰大尾羊兩個品種的FTO基因的表達(dá)作了比較，結(jié)果表明，F(xiàn)TO基因不僅在下丘腦、海馬等中樞部位有表達(dá)，而且在心臟、內(nèi)臟、尾脂等外周組織中也有廣泛表達(dá)。同時在背最長肌、腎周脂等組織中FTO基因在阿勒泰大尾羊中的表達(dá)量顯著高于小尾寒羊，推測這可能與FTO基因在2個不同品種間影響脂肪沉積的規(guī)律不同有關(guān)。另外還有一點值得注意，F(xiàn)TO基因在阿勒泰大尾羊的各脂肪組織中的表達(dá)無顯著差異，但在下丘腦中的表達(dá)量顯著高于脂肪。

下丘腦是能量調(diào)節(jié)的中樞，在下丘腦弓形核（Arcuate nucleus of the hypothalamus，ARC）中，F(xiàn)TO基因?qū)I養(yǎng)狀態(tài)具有雙向調(diào)控功能：在禁食48 h后表達(dá)下降[6]；在高脂含量飲食誘導(dǎo)后表達(dá)增加，同時在ARC中特異性地調(diào)節(jié)FTO基因的水平還會影響食物的攝入量[7]。缺失FTO基因的小鼠表現(xiàn)出出生后生長遲緩和去脂體重下降，并且食物攝入量增高[24]。同時在中央神經(jīng)系統(tǒng)中特異性缺失FTO基因的小鼠也表現(xiàn)出了與上述FTO基因全敲除小鼠相同的表型[25]。這一結(jié)果也印證了FTO基因的一個潛在功能，即通過大腦為中介來調(diào)節(jié)體內(nèi)能量穩(wěn)態(tài)。

能量的攝入和消耗是影響肥胖的主要因素之一。試驗證明，F(xiàn)TO基因的過表達(dá)與高脂飲食所誘導(dǎo)的結(jié)果一致并且還伴隨著性腺白色脂肪組織（gonadal white adipose tissue，gWAT）質(zhì)量和脂肪細(xì)胞尺寸的增加[26]。

有研究報道稱FTO基因的SNPs引起B(yǎng)MI增加與能量攝入的增加存在關(guān)聯(lián)[27]。在一個超過7萬名個體參與的關(guān)于主要營養(yǎng)素攝入的GWAS研究中發(fā)現(xiàn)FTO基因的SNPs引起B(yǎng)MI增加與蛋白攝入的增加有顯著關(guān)聯(lián)[28]。不過薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在成年人中FTO基因在能量消耗大的個體中影響B(tài)MI和肥胖風(fēng)險指數(shù)要比在能量消耗低的個體中低大約30%[29]。也就是說盡管攜帶有FTO基因中的風(fēng)險等位基因會增加BMI的平均值，但它的作用程度會受到運(yùn)動等其他客觀因素的影響。

在總氨基酸缺失的小鼠和人細(xì)胞系中FTO基因的mRNA和蛋白表達(dá)水平被顯著下調(diào)了，不過這種調(diào)節(jié)僅發(fā)生在必需氨基酸缺失的情況下[30]。這說明FTO基因可能在必需氨基酸的可用性的感知上發(fā)揮一定作用。同時有研究表明，來源于FTO基因缺失小鼠的MEFs與WT-MEFs相比，表現(xiàn)出較低的生長速率和縮減的mRNA翻譯水平[31]。這種情況的發(fā)生與氨酰-tRNA合成酶（aminoacyl-tRNA synthetases，AARSs）的水平有關(guān)。AARSs屬于多酶復(fù)合物（Multi-synthetase complex，MSC）中的一部分，主要作用就是將自由氨基酸與其同源tRNA相連，因此也是mRNA翻譯的關(guān)鍵調(diào)控者之一[32]。在上述實驗中還發(fā)現(xiàn)來源于FTO基因缺失小鼠的MEFs中MSC的蛋白水平也降低了。在FTO基因缺失小鼠的MEFs中發(fā)生的mRNA翻譯水平縮減和MSC的蛋白水平降低這兩種缺陷可以通過在這些細(xì)胞中重新表達(dá)FTO基因來挽救[31]。這一結(jié)果說明FTO基因在細(xì)胞中有可能是通過維持MSC的中蛋白水平來調(diào)控mRNA翻譯的速率。

3 FTO基因在m6A等信號通路中的作用

3.1 m6A信號通路

FTO基因的表達(dá)產(chǎn)物是2-OG依賴的單鏈核酸脫甲基酶[6]。它主要的作用底物便是RNA中的m6A[7]。在豬的脂肪細(xì)胞中過表達(dá)FTO基因會使m6A水平增高，而敲除FTO基因則會降低m6A水平。值得注意的是，過表達(dá)m6A的甲基化酶METTL3會誘導(dǎo)產(chǎn)生與敲除FTO基因類似的影響。用化學(xué)方法（通過甲基供體甜菜堿）提高m6A水平可產(chǎn)生與敲除FTO基因相同的影響，反之，用化學(xué)方法（通過甲基化作用抑制劑環(huán)亮氨酸）降低m6A水平則也可產(chǎn)生與過表達(dá)FTO基因相同的影響[31]。FTO基因的催化活性對脂肪代謝來說是十分重要的，因此m6A有可能在這其中也發(fā)揮了作用，不過它的影響應(yīng)該是具有底物特異性的。

3.2 轉(zhuǎn)錄因子T1（RUNX1T1）信號通路

FTO基因調(diào)節(jié)脂肪代謝的另一個潛在機(jī)制可能就是通過 RUNX1T1信號通路。FTO基因通過改變m6A水平可調(diào)節(jié)SRFS2目標(biāo)基因的剪接。RUNX1T1基因便是這些目標(biāo)基因其中之一，它存在2種不同的異構(gòu)體。有研究表明RUNX1T1基因能夠調(diào)節(jié)CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β（CCAAT enhancer binding proteins，C/EBPβ）的活性[10]。不過也有研究發(fā)現(xiàn)缺失FTO基因并不會影響C/EBPβ的表達(dá)水平，推測FTO基因有可能通過一條獨立于C/EBPβ之外的路徑來發(fā)揮作用[9]。不過FTO基因影響C/EBPβ的活性的可能性遠(yuǎn)大于影響它的表達(dá)。

3.3 磷脂酰肌醇-3羥激酶/蛋白激酶（Akt2/PI3K）信號通路endprint

在成年期小鼠中出現(xiàn)脂肪生成不僅需要高脂飲食誘導(dǎo)，同時還需要Akt2/PI3K信號通路和平滑肌動蛋白（Smooth muscle actin，SMA）激活前脂肪細(xì)胞，相反發(fā)育期的脂肪生成（器官發(fā)生）則不依賴于這條途徑[12]。值得注意的是，在子宮內(nèi)膜的癌細(xì)胞中，β-雌二醇-（E2-）可通過FTO基因誘導(dǎo)增殖和擴(kuò)散。E2可通過PI3K/Akt和絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen activated protein kinase，MAPK）信號通路刺激FTO基因的表達(dá)。敲除FTO基因則可通過細(xì)胞周期蛋白D1的調(diào)控使癌細(xì)胞的生長和增殖衰減[13]。這些研究結(jié)果都表明，PI3K/Akt信號通路很有可能是FTO基因誘導(dǎo)脂肪生成中尚未完全明確的信號通路中的重要一部分，不過還需要更多更直接的證據(jù)來證明這一假設(shè)。

4 結(jié)語

FTO基因在脂肪形成及代謝中還有很多未解之迷，推測在真核生物中廣泛存在的選擇性多聚腺苷酸化現(xiàn)象（Alternative polyadenylation，APA）在FTO基因發(fā)揮功能的過程中也存在調(diào)控機(jī)制。FTO基因能否作為肉質(zhì)性狀的輔助標(biāo)記篩選基因、FTO基因與其相關(guān)基因的互作以及在各個信號通路中的精確調(diào)控過程仍然需要更多的試驗研究來證明，但大量的事實證據(jù)說明FTO基因在脂肪代謝等生理過程中發(fā)揮重要作用。因此，對FTO基因進(jìn)行系統(tǒng)、精準(zhǔn)的研究不僅有助于更深入地理解脂肪代謝過程，也對應(yīng)對肥胖難題和指導(dǎo)畜牧業(yè)發(fā)展有重大意義。

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