多西他賽聯(lián)合潑尼松治療激素抵抗性PCa臨床療效及對(duì)細(xì)胞因子的影響

張國(guó)穎，白 宇，雷永虹，王啟林

(云南省腫瘤醫(yī)院泌尿外科，昆明 650000)

前列腺癌(prostatic cancer，PCa)為男性常見(jiàn)多發(fā)性惡性腫瘤之一，我國(guó)前列腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，位列男性惡性腫瘤發(fā)病率的第6位[1]。晚期患者臨床推薦一線治療方案為抗雄性激素內(nèi)分泌治療。幾乎所有患者都逐漸由雄激素依賴性PCa(androgen dependent PCa,ADPC)發(fā)展成為轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性PCa(metastatic castration-resistant PCa,mCRPC)，又稱激素抵抗性PCa[2]。激素抵抗階段的患者其中位生存時(shí)間將大大縮短[3]。多西他賽為20世紀(jì)90年代用于臨床的紫杉類化合物抗腫瘤藥物，能夠加強(qiáng)微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚，對(duì)非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌及PCa均有一定治療作用[4]。本研究選取本院晚期激素非依賴性PCa患者，采用多西他賽聯(lián)合潑尼松治療，取得較好臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇本院2010年2月至2013年2月門診及住院收治的激素抵抗性PCa患者88例，采用隨機(jī)數(shù)字列表法分為觀察組與對(duì)照組，每組各44例，在治療過(guò)程中，觀察組患者2例病重死亡，2例患者不良反應(yīng)嚴(yán)重退出試驗(yàn)；對(duì)照組患者3例病重死亡，2例患者不良反應(yīng)嚴(yán)重退出試驗(yàn)。觀察組和對(duì)照組病理分期為T2c-分別有13例和14例，T3a+分別有27例和25例；在Gleason評(píng)分小于或等于7分的均為26例，>7分的分別為14例和13例。觀察組和對(duì)照組患者平均年齡分別為(70.18±14.57)、(72.34±16.92)歲，前列腺特異性抗原(PSA)分別為(68.47±7.45)、(71.34±6.46)ng/mL。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)參考?xì)W洲泌尿外科協(xié)會(huì)(european association of urology,EAU) 2015年版mCRPC 診斷指南[5]，兩組患者均經(jīng)穿刺活檢證實(shí)為PCa。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，并自愿簽署知情同意書，能夠配合試驗(yàn)完成的患者；PSA經(jīng)抗雄激素治療明顯下降，又呈逐漸上升趨勢(shì)的患者；血漿睪酮水平低于50 ng/mL的患者；近期(6個(gè)月內(nèi))未接受過(guò)放療或化療的患者；體力狀況(KPS)評(píng)分大于60分，預(yù)計(jì)生存周期大于6個(gè)月的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：有接受細(xì)胞毒性藥物化療患者；合并其他嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病患者；出現(xiàn)腦脊膜轉(zhuǎn)移患者。

1.2方法

1.2.1治療方法 兩組患者均采用常規(guī)的化療及輔助治療：在化療前可輔助靜脈滴注地塞米松及5-羥色胺受體拮抗劑進(jìn)行抗過(guò)敏治療。對(duì)照組采用米托蒽醌聯(lián)合潑尼松治療，化療開始第1日予米托蒽醌(浙江瑞新藥業(yè)股份有限公司，5 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057796) 12 mg/m2加入250 mL的0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注，口服潑尼松(維敏制藥有限責(zé)任公司，5 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H14020024)，每次5 mg，每天2次；觀察組采用多西他賽聯(lián)合潑尼松治療，化療開始第1日予多西他賽(北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，0.5 mL∶20 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20163415)75 mg/m2加入250 mL的0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注，口服潑尼松，每次5 mg，每天2次，21 d為1個(gè)療程?；熯^(guò)程中，予常規(guī)的護(hù)肝、護(hù)胃、止吐等對(duì)癥治療。出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制患者，予粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)或白細(xì)胞介素(IL)-11 支持治療。

1.2.2臨床療效 參照文獻(xiàn)[6]的標(biāo)準(zhǔn)，在化療結(jié)束后，以血清PSA 檢查為主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，完全緩解：血清PSA<4 ng/mL；部分緩解：血清PSA水平與治療前比較下降50%以上；穩(wěn)定：血清PSA水平與治療前比較下降，但未超過(guò)基線的50%；無(wú)效：血清PSA表達(dá)水平升高。以完全緩解+部分緩解例數(shù)計(jì)算總有效率。

1.2.3觀察指標(biāo) 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)治療前后兩組患者外周血中IL-6水平；藥物毒性分級(jí)采用WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)分級(jí)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床療效比較 治療后觀察組、對(duì)照組患者總有效率分別為77.50%、64.10%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.72,P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.2兩組患者治療前后血清IL-6表達(dá)水平比較 治療前，兩組患者血清IL-6表達(dá)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.64,P>0.05)；治療后兩組患者血清IL-6表達(dá)水平均降低(t=10.21,P<0.05)，其中觀察組患者血清IL-6表達(dá)水平明顯低于對(duì)照組(t=5.04,P<0.05)，見(jiàn)表2。

表1 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

表2 兩組患者治療前后血清IL-6表達(dá)水平比較

a：P<0.05，與治療前比較；b：P<0.05，與對(duì)照組比較

2.3兩組患者不良反應(yīng)情況比較 觀察兩組患者治療后中重度(Ⅲ～Ⅳ度)不良反應(yīng)發(fā)生情況，觀察組患者中重度骨髓抑制、惡心嘔吐、疲勞乏力、水液潴留發(fā)生率分別為22.50%、22.50%、7.50%、2.50%；對(duì)照組患者中重度骨髓抑制、惡心嘔吐、疲勞乏力、水液潴留發(fā)生率分別為23.08%、20.51%、5.13%、0，兩組比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)情況比較[n(%)]

2.4兩組患者中位生存期比較 治療結(jié)束3年后，觀察組患者死亡10例，中位生存期為(834.45±25.57)d；對(duì)照組患者死亡14例，中位生存期為(526.63±35.37)d，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=44.41,P<0.05)。

3 討 論

隨著我國(guó)人口老齡化進(jìn)程加速，PCa的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。臨床采用的PCa一線治療方案患者均不可避免的出現(xiàn)激素抵抗現(xiàn)象，92%的初始對(duì)內(nèi)分泌治療敏感的PCa患者最終都將產(chǎn)生激素抵抗問(wèn)題，導(dǎo)致不可逆的臨床進(jìn)展惡化[7]。激素抵抗表現(xiàn)為原發(fā)灶增大或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶或血清PSA持續(xù)升高[8]。關(guān)于激素抵抗原因假設(shè)學(xué)說(shuō)包括：克隆選擇性學(xué)說(shuō)[9]、適應(yīng)性學(xué)說(shuō)[10]、抗凋亡基因?qū)W說(shuō)[11]、雄激素受體(AR)突變學(xué)說(shuō)[12]、生長(zhǎng)因子學(xué)說(shuō)[13]。

目前，化療仍是雄激素抵抗性PCa的主要治療方法[14]。米托葸醌為第一個(gè)被證實(shí)對(duì)激素抵抗性PCa有效的化療藥物[15]。臨床研究發(fā)現(xiàn)米托蒽醌聯(lián)合潑尼松可緩解激素抵抗性PCa患者臨床癥狀，包括骨性痛等，對(duì)患者的生活質(zhì)量有明顯的改善，但針對(duì)患者生存期并無(wú)延長(zhǎng)作用[16]。與傳統(tǒng)的紡錘體毒性藥物不同，多西他賽與微管的結(jié)合不改變?cè)z的數(shù)目，通過(guò)干擾細(xì)胞有絲分裂和分裂間期細(xì)胞功能所必需的微管網(wǎng)絡(luò)，使有絲分裂過(guò)程停滯，細(xì)胞被阻滯在G2期，喪失了正常功能的微管束的產(chǎn)生，隨后凋亡[17]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，多西他賽能夠促進(jìn)Bcl-2 磷酸化，減聚Bcl-2/Bax 異二聚體，增聚Bax/Bax 二聚體，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[18]。Ⅲ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，多西他賽在控制PCa患者臨床癥狀同時(shí)，能夠延長(zhǎng)雄激素抵抗性PCa患者的生存期[19]。以前研究發(fā)現(xiàn)多西他賽聯(lián)合潑尼松療效優(yōu)于米托蒽醌聯(lián)合潑尼松方案，PCa患者中位生存期更長(zhǎng)，在大樣本臨床研究中證實(shí)了多西他賽對(duì)激素抵抗性PCa的治療作用[20]。但有專家指出，多西他賽在不同人種中的耐受性不同，針對(duì)亞洲人應(yīng)探求更為有效的藥物使用劑量及聯(lián)合用藥方式[21]。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療前后外周血IL-6表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)經(jīng)化療后，兩組患者IL-6表達(dá)均有所降低，但觀察組患者改善情況優(yōu)于對(duì)照組，提示多西他賽聯(lián)合潑尼松能夠改善患者免疫抑制狀態(tài)。研究已證實(shí)，IL-6的表達(dá)水平與PCa患者臨床分期相關(guān)，隨腫瘤的惡化IL-6表達(dá)不斷升高，且激素抵抗PCa患者明顯高于非激素抵抗PCa患者，IL-6對(duì)PCa的進(jìn)展起重要作用，與病情程度呈正相關(guān)[22]。在治療結(jié)束3年后對(duì)患者的中位生存期進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，觀察組患者中位生存期為(834.45±25.57)d，明顯高于對(duì)照組的(526.63±35.37)d。朱永鋒[23]研究發(fā)現(xiàn)多西他賽聯(lián)合潑尼松組的中位生存期高于米托蒽醌聯(lián)合潑尼松治療組，與本研究結(jié)果相似。

綜上所述，多西他賽聯(lián)合潑尼松方案治療激素抵抗性PCa近期療效確切，遠(yuǎn)期療效較佳，能夠改善PCa患者免疫抑制狀態(tài)，且毒性可耐受，值得臨床推廣使用。

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