乙肝相關(guān)肝癌患者行TACE術(shù)后HBV再激活的臨床研究

蔣力平， 劉兵元， 張立鵬

原發(fā)性肝癌（PLC）是臨床上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病時(shí)間短，病死率高［1］，3年累積復(fù)發(fā)率高達(dá)70%［2］。肝癌的病因多種多樣，在包括中國(guó)在內(nèi)的發(fā)展中國(guó)家，乙型肝炎病毒（HBV）的感染為肝癌發(fā)病的主要病因。大多數(shù)PLC伴有HBV的感染且難以治療。目前，肝癌有多種治療方法［3］，主要方法是手術(shù)切除治療和多種熱消融治療［4］，但大多數(shù)PLC患者確診時(shí)癌癥己經(jīng)處于中晚期，失去了手術(shù)切除癌灶的機(jī)會(huì)。TACE能夠有效地延長(zhǎng)肝癌患者的生存時(shí)間、提高患者的生活質(zhì)量，是當(dāng)前公認(rèn)的、肝癌非手術(shù)切除的首選治療方法，同時(shí)也是肝癌在中晚期最主要治療方法之一［5］，并且可以預(yù)防肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)［6］。細(xì)胞毒性藥物治療乙肝相關(guān)肝癌患者時(shí)，HBV再激活是損害患者肝功能的主要原因［7］，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。本研究通過(guò)比較肝癌患者TACE術(shù)前術(shù)后的HBV DNA載量來(lái)驗(yàn)證TACE引起HBV再激活的危險(xiǎn)因素，為肝癌患者的治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

以2015年1月至2016年8月，石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的80例乙型肝炎合并PLC患者為研究對(duì)象，其中男 78例，女 2例，年齡36～77歲，平均56.5歲。所有患者診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合中國(guó)衛(wèi)生部2011年擬定的肝癌診療規(guī)范。收集每例患者的如下資料：性別、年齡、術(shù)前及術(shù)后HBV DNA載量、腫瘤大小、門脈癌栓、腫瘤個(gè)數(shù)、Child-Pugh分級(jí)、碘油用量、聚合物微球是不可吸收的固體栓塞材料；明膠海綿是可吸收的固體栓塞材料。栓塞顆粒和明膠海綿。所有患者術(shù)前均未行抗病毒治療。

1.2 方法

1.2.1 TACE 常規(guī)消毒雙側(cè)腹股溝區(qū)，采用改良的Seldinger法經(jīng)皮右股動(dòng)脈穿刺，使用肝管插管至脾或腸系膜上動(dòng)脈行間接肝門靜脈造影，以明確有無(wú)門脈癌栓，再插入肝總動(dòng)脈造影，明確腫瘤的位置、大小、數(shù)目，然后經(jīng)微導(dǎo)管超選擇至腫瘤供血分支動(dòng)脈，根據(jù)腫瘤大小和瘤體血供情況來(lái)確定固體栓塞劑的種類和碘油用量，然后通過(guò)微導(dǎo)管注入化療栓塞藥物。常用化療藥物有順鉑（60 mg/m2）、吡柔比星（40mg/m2）。如果患者有動(dòng)靜脈瘺，可先用少量無(wú)水乙醇及明膠海綿（自制）混懸液堵瘺后再緩慢注入碘油混合乳劑（含順鉑、吡柔比星及少量對(duì)比劑）。

1.2.2 HBV 再激活的診斷 Yeo 等［8］和 Lau 等［9］認(rèn)為HBV DNA（-）患者血清中出現(xiàn) HBV-DNA陽(yáng)性，且滴度于TACE術(shù)后超過(guò)200 IU/ml或血漿中HBV DNA滴度較基礎(chǔ)水平增加超過(guò)10倍以上，并排除腫瘤進(jìn)展、肝臟毒性藥物及治療相關(guān)的肝功能損傷和其他感染，可確診為HBV再激活。本研究采用聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）測(cè)定HBV DNA載量，其正常值小于500拷貝/ml。因此若患者術(shù)后HBV DNA載量大于500拷貝/ml或較術(shù)前增加10倍以上則認(rèn)為HBV再激活。另外，排除合并其他肝炎病毒的二重感染［10］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Excel 2012錄入數(shù)據(jù)庫(kù)，采用 SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，單因素分析采用 χ2檢驗(yàn)，將P≤0.05的因素納入到非條件二分類Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，并算出OR值及其95%可信信區(qū)（95%CI）。

2 結(jié)果

2.1 總體激活率

80例行TACE術(shù)的肝癌患者中，有26例出現(xiàn)HBV再激活，再激活率為32.5%；未激活者54例，占總樣本量的67.5%。

2.2 影響因素分析

2.2.1 單因素分析 為明確HBV再激活的危險(xiǎn)因素，先行將10個(gè)可能的相關(guān)因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果如表1所示。以 P＜0.05作為篩選標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)碘油用量、術(shù)前HBV DNA高載量、門靜脈癌栓3個(gè)因素差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其他因素對(duì)HBV再激活差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.2 多因素分析 選取單因素分析中3個(gè)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入Logistic回歸模型，進(jìn)行多因素分析，結(jié)果如表2所示：術(shù)前HBV-DNA≥500拷貝/ml是影響HBV再激活的最大的危險(xiǎn)因素，OR（95%CI）＝25.754（4.755～139.487），30 例患者中18例被激活，約占60%；其次是碘油用量≥10 ml，OR（95%CI）＝7.962（2.375～26.695），31 例患者中17例被激活，約占54.8%；由于本研究有門脈癌栓的病例數(shù)太少，5例有門脈癌栓的患者TACE術(shù)后HBV有4例被激活，因此臨床意義較低。

表1 HBV再激活影響的單因素分析

表2 HBV再激活影響的多因素分析

3 討論

TACE可以有效延長(zhǎng)中晚期肝癌患者生存時(shí)間，提高患者生存率［11］。TACE已廣泛用于手術(shù)難以切除的中晚期肝癌患者，并收到了良好的效果。TACE治療的理論依據(jù)為：腫瘤通過(guò)肝動(dòng)脈分支供血進(jìn)行生長(zhǎng)，TACE能夠通過(guò)微導(dǎo)管超選擇進(jìn)入腫瘤供血?jiǎng)用}，注入化療藥和栓塞劑，使高濃度的化療藥物進(jìn)入腫瘤組織，延長(zhǎng)化療藥物的作用時(shí)間［12］，同時(shí)栓塞腫瘤供血血管，造成腫瘤細(xì)胞壞死，并盡可能保留正常肝組織功能。然而大多數(shù)肝癌患者伴有乙肝病毒感染，有報(bào)道證明在乙肝相關(guān)性肝癌的治療中，TACE是HBV激活一個(gè)很重要的危險(xiǎn)因素之一［13］。由于臨床對(duì)于TACE激活乙肝相關(guān)肝癌患者乙肝病毒的研究不足，多數(shù)臨床及介入醫(yī)師容易忽視TACE對(duì)HBV再激活的影響，從而影響患者預(yù)后。

本研究顯示TACE術(shù)確能激活HBV，其再激活率為32.5%。單因素分析發(fā)現(xiàn)性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤個(gè)數(shù)、Child-Pugh分級(jí)、聚合物微球和明膠海綿均與HBV再激活無(wú)關(guān)。然而韓聚強(qiáng)等［14］研究發(fā)現(xiàn)腫瘤大小與HBV再激活有關(guān)，因其研究單因素分析規(guī)定以 P≤0.1有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而本研究規(guī)定P≤0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此兩研究結(jié)果無(wú)本質(zhì)區(qū)別。一般認(rèn)為TACE碘油的用量是根腫瘤大小有關(guān)，腫瘤越大給予的碘油相對(duì)較多等，被認(rèn)為可能與HBV的再激活有關(guān)，但是本研究表明它們與HBV的再激活無(wú)關(guān)。可能與本研究樣本量較少有關(guān)，這一結(jié)論需要進(jìn)一步研究。還有研究表明化療藥使用對(duì)HBV有再激活作用［15］，但由于我院介入行TACE治療每一肝癌患者所使用的化療藥總量及種類固定（順鉑60 mg，表阿霉素40 mg），所以無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究的多因素分析結(jié)果中，術(shù)前HBV DNA≥500拷貝/ml是影響HBV再激活的最大的危險(xiǎn)因素， 其次是碘油用量≥10ml； 有研究表明［16］，HBV再激活是肝功能損害一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，不利于肝癌患者預(yù)后，因?yàn)樗粌H能直接損傷肝功能，而且可能會(huì)中斷肝癌的治療，最終降低預(yù)定的治療效果。肝炎治療指南推薦在腫瘤化療中，HBV攜帶者應(yīng)預(yù)防性抗病毒治療或免疫抑制劑治療，并維持至少6個(gè)月的治療。 國(guó)內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)，抗病毒治療可明顯降低肝癌患者化療后HBV再激活肝炎的發(fā)生［17］。因此對(duì)于HBV被激活的患者，應(yīng)該按照2010版中國(guó)《慢性乙肝防治指南》治療HBV，推遲肝癌治療，直到惡化的肝功能得以恢復(fù)。

本研究的不足之處在于有門脈癌栓的病例數(shù)太少，還需要前瞻性、大樣本的研究進(jìn)一步探討。

綜上所述，合并乙型肝炎的肝癌患者在行TACE治療時(shí)HBV可能被激活，其危險(xiǎn)因素按照相關(guān)性大小依次是術(shù)前HBV DNA載量、碘油用量。因此，術(shù)前及術(shù)后給予抗病毒治療很有臨床意義；術(shù)中應(yīng)盡量減少碘油的用量，做到超選擇靶血管栓塞，減少對(duì)正常肝組織的栓塞，也可降低HBV再激活率。

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