硼替佐米誘發(fā)急性肺損傷1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

中圖分類號：R733.3 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.22.058

文章編號：1006-1959（2018）22-0190-02

1 臨床資料

患者男性，62歲，因“反復(fù)胸痛半年”入院。既往吸煙史20余年。查體：R 16次/min，P 75次/min，BP 130/75 mmHg，HR 75次/min。桶狀胸，雙肺觸覺語顫正常對稱，聽診呼吸音稍低，未聞及干濕啰音及胸膜摩擦音。入院查β2微球蛋白10822 ng/ml，GR 244 μmol/L，血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.9×109/L，血紅蛋白45 g/L，血小板計(jì)數(shù)62×109/L，免疫熒光原位雜交提示P53-，IgH，1q21，13q14-Rb缺失。臨床診斷為多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）復(fù)發(fā)，ⅢB期，輕鏈，κ型。予BTD方案化療：硼替佐米2.5 mg（1.3 mg/m2）第1、4、8、11天+沙利度胺（thalidomide，T）100 mg，第1～28天。療程中第6天患者突發(fā)憋喘、呼吸急促伴呼吸困難，需端坐位呼吸；查體：雙肺聽診遍及喘鳴音，雙下肺可聞及濕啰音，左下肺為著。急查心電圖、電解質(zhì)、凝血功能和心肌酶譜未提示明顯異常。血常規(guī)與前無明顯變化。血?dú)夥治鲲@示：pH值7.45，PaO248 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），PaCO2 33 mmHg，動脈血氧飽和度為82%?？紤]硼替佐米所致急性肺損傷可能，立即給予吸氧、氨茶堿靜脈滴注，多種抗菌藥物抗感染及甲潑尼龍80 mg/d治療；用藥后患者自覺胸悶、氣促癥狀明顯減輕。血清C反應(yīng)蛋白及降鈣素原未提示明顯升高。甲型流感病毒、呼吸道合胞病毒、柯薩奇病毒IgM陰性，痰涂片、血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)陰性，復(fù)查胸部CT示：兩肺氣腫，多發(fā)肺大泡，兩肺紋理增多、紊亂，兩肺散在斑片狀高密度影，邊界不清。甲潑尼龍治療第2天，血氧飽和度上升至95%～100%，患者肺部癥狀有所好轉(zhuǎn)。后患者家屬因原發(fā)病未能緩解放棄治療，出院后電話隨訪患者死亡。

2 討論

硼替佐米是一種新型的蛋白酶體抑制劑，可以通過誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞凋亡達(dá)到治療腫瘤目的，對于MM具有確切治療。硼替佐米常見的不良反應(yīng)包括虛弱、食欲下降、惡心、腹瀉、便秘、貧血、血小板減少、周圍神經(jīng)感覺異常、發(fā)熱及嘔吐等，多數(shù)反應(yīng)表現(xiàn)輕微，一般患者可以可以耐受[1，2]。但硼替佐米也存在一些少見的/罕見的不良反應(yīng)，如心肺功能損傷、呼吸功能衰竭、腫瘤溶解綜合征，以及急性肺損傷等，嚴(yán)重者可危及生命。筆者此前報(bào)道過5例硼替佐米治療后發(fā)生急性肺損傷病例，部分病例經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)[3]，與此前不同的是，此病例為復(fù)發(fā)患者，且在總結(jié)此前經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，本例患者突發(fā)憋喘、呼吸急促等癥狀時(shí)，第一時(shí)間考慮到硼替佐米應(yīng)用后急性肺損傷可能，及時(shí)予吸氧、氨茶堿及大劑量糖皮質(zhì)激素等相應(yīng)處理，從而緩解癥狀，避免并且進(jìn)一步加重，遺憾的是在后續(xù)治療中，因原發(fā)病未緩解，患者家屬放棄治療最終未能挽救患者生命。

硼替佐米引起的急性肺損傷可發(fā)生在反復(fù)應(yīng)用硼替佐米后，也可發(fā)生在首次應(yīng)用后。典型表現(xiàn)為不同程度的呼吸道癥狀，如咳嗽、氣喘、呼吸困難、進(jìn)行性低氧血癥，然后迅速進(jìn)展為呼吸功能衰竭，伴或不伴發(fā)熱，血常規(guī)無明顯改變，血液或分泌物細(xì)菌及真菌培養(yǎng)呈陰性，肺部CT檢查表現(xiàn)為肺浸潤、毛玻璃樣間質(zhì)改變伴或不伴胸腔積液[4-7]。

本例患者為老年男性MM，經(jīng)過BTD方案化療后，出現(xiàn)急性肺損傷，需與以下疾病相鑒別。首先應(yīng)排除肺部炎癥，多次痰液和血清學(xué)無陽性結(jié)果，且感染指標(biāo)無明顯升高，因此考慮典型肺部感染可能性小。其次，因患者原發(fā)疾病為血液腫瘤，存在一定的腫瘤負(fù)荷，故應(yīng)排除支持腫瘤溶解綜合征的可能，查電解質(zhì)等無明顯紊亂，故不支持該診斷。另外，還需要除外肺栓塞，患者雖有高黏滯綜合征傾向，且長期臥床，有長期抽煙史，但無胸痛、心電圖也不支持肺栓塞，且胸部X射線和CT檢查均未提示典型的楔形陰影，結(jié)合凝血功能檢查，故肺栓塞依據(jù)不足。從治療效果來說，本例患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后肺部情況好轉(zhuǎn)，病情控制，故考慮硼替佐米導(dǎo)致的急性肺損傷。Miyakoshi S等[4]報(bào)道的4例出現(xiàn)硼替佐米相關(guān)的嚴(yán)重肺損傷患者，在接受大劑量糖皮質(zhì)激索治療后，75%病例有效；但也有報(bào)道稱糖皮質(zhì)激素對于硼替佐米所致的ALI效果不佳，所有病例部死亡[5]。另有學(xué)者認(rèn)為，硼替佐米應(yīng)用前有肺部基礎(chǔ)疾患者更易發(fā)生嚴(yán)重肺損傷[6]?？梢?，糖皮質(zhì)激素效果存在較大差異，但是目前尚無其他藥物可替代糖皮質(zhì)激素，對于優(yōu)化糖皮質(zhì)激素應(yīng)用時(shí)機(jī)及劑量對于提高療效可能具有重要意義。另外，新一代蛋白酶體抑制劑卡非佐米（carfilzomib）在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中也報(bào)道1例患者發(fā)生間質(zhì)性肺病（interstitial lung disease）而致死[8]，在今后應(yīng)用新型蛋白酶體抑制劑時(shí)同樣應(yīng)警惕急性肺損傷的發(fā)生。

綜上所述，在硼替佐米使用中應(yīng)密切觀察期呼吸情況，必要時(shí)監(jiān)測血氧飽和度。若判斷為硼替佐米所致的ALI，盡早應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，輔以呼吸機(jī)治療，及時(shí)挽救患者生命。

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收稿日期：2018-8-25；修回日期：2018-9-12

編輯/雷華