降糖治療對新診斷2型糖尿病血清色素上皮衍生因子的影響

楊麗娜　程慶豐　汪志紅

摘 要：目的 觀察降糖治療對新診斷的2型糖尿病患者血清色素上皮衍生因子水平的影響。方法 選取2009年2月～2011年6月新診斷且在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院治療的2型糖尿病患者47例，經(jīng)過短期胰島素強(qiáng)化治療后，將患者隨機(jī)分為以二甲雙胍為基礎(chǔ)的口服藥物組（OAD組）26例和甘精胰島素組（GLA組）21例，以空腹血糖<7.2 mmol/L為治療目標(biāo)，降糖治療6個月后，觀察兩組患者治療前后血清PEDF 濃度、空腹血糖、HbA1c、HOMA-β、HOMA-IR水平。結(jié)果 經(jīng)過6個月的降糖治療，與基線比較，兩組患者空腹血糖、HbA1C均降低，HOMA-β、PEDF均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組間空腹血糖、HbA1c、HOMA-β、PEDF比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；HOMA-IR與基線比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組間HOMA-IR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 以二甲雙胍為基礎(chǔ)的口服藥物降糖治療和甘精胰島素降糖治療均可顯著升高2型糖尿病患者的血清PEDF水平。

關(guān)鍵詞：2型糖尿病；PEDF；HbA1C；HOMA-β；HOMA-IR

中圖分類號：R587.1 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.22.025

文章編號：1006-1959（2018）22-0093-04

Effect of Hypoglycemic Therapy on Serum Pigment Epithelium Derived Factor in Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Mellitus

YANG Li-na1，CHENG Qing-feng2，WANG Zhi-hong2，ZHENG Yan1

（1.Department of Endocrinology，Dianjiang People's Hospital，Chongqing 404300，China；

2.Department of Endocrinology，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）

Abstract：Objective To observe the effect of hypoglycemic therapy on serum pigment epithelial-derived factor levels in newly diagnosed type 2 diabetic patients.Methods A total of 47 patients with type 2 diabetes who were newly diagnosed and hospitalized in the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University from February 2009 to June 2011 were enrolled.After short-term intensive insulin therapy， the patients were randomly divided into the metformin-based oral drug group（OAD group） in 26 cases and the insulin glargine group （GLA group） in 21 cases， with fasting blood glucose <7.2 mmol/L as the treatment target. 6 months after the hypoglycemic treatment， serum PEDF concentration， fasting blood glucose， HbA1c， HOMA-β， and HOMA-IR levels were observed before and after treatment.Results After 6 months of hypoglycemic treatment， fasting blood glucose and HbA1C were decreased in both groups， and HOMA-β and PEDF were increased，the difference was statistically significant（P<0.05）. Fasting blood glucose between the two groups， there was no significant difference in HbA1c， HOMA-β and PEDF（P>0.05）. There was no significant difference between HOMA-IR and baseline（P>0.05）. There was a statistically significant difference in HOMA-IR between the two groups（P<0.05）. Conclusion Metformin-based oral drug hypoglycemic therapy and insulin glargine treatment can significantly increase serum PEDF levels in patients with type 2 diabetes.

Key words：Type 2 diabetes mellitus；PEDF；HbA1C；HOMA-β；HOMA-IR

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是影響全球居民健康的主要慢性非傳染性疾病之一，隨著肥胖和人口老齡化的增加，其患病率呈逐年上升趨勢，目前已成為繼心腦血管疾病和腫瘤之后第3位嚴(yán)重危害人類身體健康的慢性疾病[1]，對患者造成沉重的健康和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，其患病人群以2型糖尿?。═2DM）為主。糖尿病的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加主要與其導(dǎo)致的大血管、微血管并發(fā)癥相關(guān)，良好的血糖控制可降低糖尿病微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。目前降糖治療與延緩微血管并發(fā)癥的機(jī)制尚未得到完全闡明。色素上皮衍生因子（pigment epithelium-derived factor，PEDF）是大小約為50 KD的糖蛋白，主要在肝臟合成，廣泛存在于腦、肺、心、腎、房水、脂肪等組織器官中[2]。多項(xiàng)研究顯示，體內(nèi)PEDF對糖尿病腎病[3，4]、糖尿病視網(wǎng)膜病變[5]和糖尿病性骨質(zhì)疏松[6]均具有保護(hù)作用。有研究表明，葡萄糖負(fù)荷會導(dǎo)致PEDF的濃度的下降[7，8]。于是我們提出假設(shè)，降糖治療會影響糖尿病患者體內(nèi)的血清PEDF水平。本研究設(shè)計(jì)了一項(xiàng)隨機(jī)、開放、平行試驗(yàn)，目的是在新診斷的2型糖尿病患者中比較以二甲雙胍為基礎(chǔ)的口服降糖藥物和甘精胰島素降糖治療后血清PEDF水平的變化情況及影響因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 選取2009年2月～2011年6月新診斷且在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院治療的T2DM患者47例，本研究經(jīng)倫理委員會審核通過。所有患者經(jīng)過短期胰島素強(qiáng)化治療后，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為以二甲雙胍為基礎(chǔ)的口服藥物組（OAD組，n=26）和甘精胰島素組（GLA組，n=21）。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①新診斷且未使用過降糖藥物的2型糖尿病患者；②所有患者均簽署知情同意書。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①孕婦或哺乳期婦女；②有酮癥酸中毒病史者；③肝、腎功能異常的患者（谷丙轉(zhuǎn)氨酶高于正常上限的2.5倍，血肌酐高于2 mg/dl）；④谷氨酸脫羧酶抗體（glutamic acid decarboxylase，GAD）陽性；⑤血壓控制不佳（收縮壓>180 mmHg或舒張壓>110 mmHg）；⑥合并心臟病、心功能不全、不穩(wěn)定型心絞病、心電圖示左室肥厚或嚴(yán)重貧血（Hb<9.0 g/dl）等；⑦嚴(yán)重糖尿病神經(jīng)合并癥（下肢潰瘍、神經(jīng)源性膀胱）；⑧BMI<18 kg/m2或≥41 kg/m2；⑨酗酒、吸毒以及有精神障礙不能合作者；⑩有消化吸收功能障礙及其它內(nèi)分泌疾病者；○11有其它慢性疾病需要長期糖皮質(zhì)激素治療者。

1.3方法

1.3.1試驗(yàn)設(shè)計(jì) 兩組患者均治療6個月，治療目標(biāo)為空腹血糖<7.2 mmol/L。OAD組采用二甲雙胍（格華止，施貴寶公司，國藥準(zhǔn)字H20023370）425 mg，2次/d為起始治療，每周至少測定空腹指血糖1次，2周后不達(dá)標(biāo)則逐漸加量至850 mg，2次/d，此后若仍不達(dá)標(biāo)，可加用格列齊特（達(dá)美康，施維雅公司，國藥準(zhǔn)字H20044694）或格列美脲[亞莫利，賽諾菲安萬特（北京）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20057672]，但避免使用胰島素。GLA組甘精胰島素[來得時(shí)，賽諾菲（北京）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20140052]初始劑量為6～8單位，每晚注射1次，每2～3 d測定空腹指血糖，若不達(dá)標(biāo)則增加胰島素劑量。受試者分別在干預(yù)前（即短期胰島素強(qiáng)化治療完成時(shí)）和干預(yù)后（6個月后）行OGTT（試驗(yàn)前1 d晚上停用口服降糖藥及胰島素）。OGTT過程中抽血檢測PEDF、HbA1c、血糖及血脂等生化指標(biāo)。

1.3.2試驗(yàn)隨訪及終點(diǎn) 受試者出院后第1個月每2周隨訪1次，之后每月隨訪1次；在延長隨訪階段則每2個月進(jìn)行一次。隨訪時(shí)進(jìn)行常規(guī)糖尿病飲食運(yùn)動教育，并記錄身高、體重、腰圍、臀圍、血壓、空腹血糖、低血糖發(fā)作情況、藥物治療方案及劑量。在6個月時(shí)進(jìn)行治療滿意度和生活質(zhì)量評分。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為血清PEDF的變化，次要終點(diǎn)包括HbA1C、胰島β細(xì)胞功能、胰島素敏感性、體重變化、低血糖發(fā)生率。

1.3.3 胰島β細(xì)胞功能及胰島素敏感性的評估 胰島β細(xì)胞功能采用HOMA-β評價(jià)，胰島素敏感性采用HOMA-IR評價(jià)。其中HOMA-β=20×I0/（G0-3.5），HOMA-IR=G0×I0/22.5。I和G分別為OGTT試驗(yàn)的胰島素和葡萄糖濃度；G0和I0分別為OGTT0時(shí)的平均血糖和平均血漿胰島素濃度。

1.3.4檢測方法 血糖均采用葡萄糖氧化酶法測定（患者自我指血糖監(jiān)測采用強(qiáng)生公司OneTouch Ultra血糖儀，OGTT血漿葡萄糖采用德國EKF公司BIOSEN 5030）。血清胰島素采用化學(xué)發(fā)光法測定（美國貝克曼DXI800）、C肽采用化學(xué)發(fā)光法測定（德國Roche 2010）；HbA1C采用親和層析高壓液相法 HPLC Boronate Affinity（Trinity Biotech，ultra2）?？偰懝檀迹═C）采用膽固醇氧化酶法，甘油三酯（TG）采用甘油酶法，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）采用勻相法測定（OLYMPUS AU5400）。采用酶聯(lián)免疫吸附測定血清PEDF濃度（ELISA，Millipore Corp，Billerica，MA）。

1.4觀察指標(biāo) 觀察兩組患者的BMI、腰圍、血壓、TC、TG、HDL-C、LDL-C、血清PEDF 濃度、空腹血糖、HbA1C、HOMA-β、HOMA-IR等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示。非正態(tài)分布資料血糖、TG、HOMA-β、HOMA-IR經(jīng)自然對數(shù)轉(zhuǎn)換為后再行統(tǒng)計(jì)分析。兩組間的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后不同時(shí)點(diǎn)的比較采用方差分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者基線及6個月后的一般情況比較 納入患者共47例，其中OAD組26例，GLA組21例，隨訪過程中OAD組失訪2例，GLA組1例因血糖控制好未使用任何降糖藥物治療，因而未納入終點(diǎn)分析。基線時(shí)兩組的年齡、BMI、腰圍、血壓、TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比較，與6個月后比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2兩組患者基線及6個月后的糖代謝情況及血清PEDF水平比較 經(jīng)過6個月的降糖治療，與基線比較，兩組患者空腹血糖、HbA1C均降低，HOMA-β、PEDF均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組間空腹血糖、HbA1C、HOMA-β、PEDF比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；HOMA-IR與基線比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組間HOMA-IR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

3討論

降糖治療可降低糖尿病患者微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，但機(jī)制尚不清楚。越來越多的研究表明[3-5]，PEDF對延緩糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變有重要作用，其可能通過抗炎、抗氧化以及抑制血管生成等作用實(shí)現(xiàn)。PEDF既可抑制TNF-α誘導(dǎo)的活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成及其后的NF-KB的激活和內(nèi)皮細(xì)胞IL-6的表達(dá)，還可通過抑制晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGE）和血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導(dǎo)的NADPH氧化酶的激活來減少ROS的生成，從而抑制其后ROS介導(dǎo)的血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)。此外，PEDF作為最有效的天然血管抑制劑之一，不僅可以抑制VEGF及成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factors，F(xiàn)GF）等引起的血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移，還可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞分泌各種血管生長刺激因子，并可通過激活Fas/FasL系統(tǒng)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。近年有研究在糖尿病腎病大鼠模型中發(fā)現(xiàn)PEDF可通過抑制WNT通路達(dá)到抗腎小球纖維化的作用[3]。由此可見，PEDF可能具有潛在的微血管保護(hù)作用。

本研究采用了隨機(jī)、對照研究（RCT）設(shè)計(jì)，研究發(fā)現(xiàn)甘精胰島素與二甲雙胍均可升高糖尿病患者血清PEDF水平，提示PEDF水平與血糖控制密切相關(guān)。降糖治療與PEDF變化的關(guān)系可能為糖尿病慢性并發(fā)癥的研究提供線索。Akin S等[9]納入了36例使用二甲雙胍治療的新診斷2型糖尿病患者和33例健康受試者，通過為期6個月的隨訪后發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以顯著升高2型糖尿病患者血清PEDF水平。趙一等[10]發(fā)現(xiàn)胰島素治療可以升高2型糖尿病大鼠肝臟PEDF的表達(dá)。二甲雙胍為T2DM的基礎(chǔ)用藥，具有一定改善胰島素敏感性的作用；甘精胰島素是臨床上最常用的基礎(chǔ)胰島素，其對胰島素的敏感性作用不大。為排除降糖藥物種類與PEDF的關(guān)系，我們分別評價(jià)了二甲雙胍和甘精胰島素對血清PEDF的影響。與既往前述結(jié)果類似，本研究發(fā)現(xiàn)無論二甲雙胍還是甘精胰島素，降糖治療均可以升高血清PEDF水平，提示降糖藥物種類與PEDF濃度變化可能沒有關(guān)系。

本研究的優(yōu)勢在于采用RCT的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，較好地控制了潛在的混雜因素。主要缺陷是隨訪時(shí)間過短，無法驗(yàn)證PEDF升高后對微血管的保護(hù)作用是否持續(xù)存在。此外，本研究樣本量較小，結(jié)果還需要在大樣本人群中進(jìn)一步重復(fù)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)對新診斷的T2DM患者，二甲雙胍及甘精胰島素均可顯著升高血清PEDF水平，該結(jié)論尚需在其他人群中進(jìn)一步驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)：

[1]Stokes A， Preston SH.Deaths Attributable to Diabetes in the United States： Comparison of Data Sources and Estimation Approaches[J].PLoS One，2017，12（1）：e0170219.

[2]Famulla S，Lamers D，Hartwig S，et al.Pigment epithelium-derived factor （PEDF） is one of the most abundant proteins secreted by human adipocytes and induces insulin resistance and inflammatory signaling in muscle and fat cells[J].International Journal of Obesity，2011，35（6）：762-772.

[3]He X，Cheng R，Park K，et al.Pigment epithelium-derived factor， a noninhibitory serine protease inhibitor，is renoprotective by inhibiting the Wnt pathway[J].Kidney International，2017，91（3）：642-657.

[4]Gao L，Hu Y.Pigment epithelium derived factor protects human glomerular mesangial cells from diabetes via NOXO1 iNOS suppression[J].Molecular Medicine Reports，2017，16（5）：7855-7863.

[5]Zhu XF.PEDF in diabetic retinopathy： a protective effect of oxidative stress[J].Journal of Biomedicine & Biotechnology，2012（2）：580687.

[6]Song N，Zhong J，Zhang J，et al.Pigment epithelium derived factor play a positive role in bone mineralization of osteoblasts derived from diabetic patients[J].Gene，2017（11）：563-568.

[7]Sylvetsky AC，Issa NT，Chandran A，et al.Pigment Epithelium-Derived Factor Declines in Response to an Oral Glucose Load and Is Correlated with Vitamin D and BMI but Not Diabetes Status in Children and Young Adults[J]. Horm Res Paediatr，2017，87（5）：301-306.

[8]Cheng Q，Yang S，Zhao C，et al.Efficacy of metformin-based oral antidiabetic drugs is not inferior to insulin glargine in newly diagnosed type 2 diabetic patients with severe hyperglycemia after short-term intensive insulin therapy[J].Journal of Diabetes，2015，7（2）：182-191.

[9]Akin S，Aksoy DY，Cinar N，et al.Pigment epithelium-derived factor increases in type 2 diabetes after treatment with metformin[J].Clinical Endocrinology，2012，77（6）：852-856.

[10]趙一，周銀莉，夏旋，等.胰島素治療對糖尿病大鼠肝臟色素上皮衍生因子表達(dá)的影響[J].中山大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)科學(xué)版），2011，32（04）：437-441，462.

收稿日期：2018-8-15；修回日期：2018-8-25

編輯/楊倩