國(guó)內(nèi)外感染傷口細(xì)菌生物膜處理方式的研究進(jìn)展

譚覃　徐征　高尚謙

摘 要：細(xì)菌生物膜是感染傷口遷延不愈，手術(shù)及局部給藥治療效果不佳的主要原因之一。目前臨床上普遍使用的處理傷口細(xì)菌生物膜的方法有局部機(jī)械清創(chuàng)法、負(fù)壓療法、局部藥物等，雖具有一定的治療效果，但細(xì)菌生物膜仍是目前臨床治療慢性感染的棘手問題。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者提出了一些新的治療方法及理念，如光動(dòng)力學(xué)治療、低能量光療、乙酸及抗菌肽等的使用，本文綜述了國(guó)內(nèi)外感染傷口細(xì)菌生物膜處理的研究進(jìn)展，以期為目前生物膜的臨床治療與護(hù)理帶來(lái)啟發(fā)。

關(guān)鍵詞：細(xì)菌生物膜；感染傷口；光動(dòng)力學(xué)治療；低能量光療；抗菌肽

中圖分類號(hào)：R472 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.22.013

文章編號(hào)：1006-1959（2018）22-0043-04

Advances in the Treatment of Bacterial Biofilm in Infected Wound at Home and Abroad

Department of general surgery ward 3，Peking University First Hospital，Beijing 100034，China

（Peking University First Hospital，Beijing 100034，China）

Abstract：Bacterial biofilm is one of the main reasons for the unhealing of infection wound， the poor effect of operation and local administration.At present， the methods of treating bacterial biofilm in clinic are local mechanical debridement， negative pressure therapy， local medicine and so on. Although it has certain therapeutic effect， bacterial biofilm is still a thorny problem in clinical treatment of chronic infection.In recent years， scholars at home and abroad have put forward some new treatment methods and ideas， such as photodynamic therapy， low-energy phototherapy， acetic acid and antimicrobial peptides， etc.This article reviews the research progress of bacterial biofilm treatment in infected wounds at home and abroad in order to bring inspiration to the clinical treatment and nursing of biofilm.

Key words：Bacterial biofilm；Infected wound；Photodynamic therapy；Low energy phototherapy； Antimicrobial peptide

傷口細(xì)菌生物膜（bacterial biofilm）因其獨(dú)特的組織結(jié)構(gòu)，對(duì)抗生素以及其它一些抗菌物質(zhì)有著極強(qiáng)的耐藥性[1]。美國(guó)疾控中心數(shù)據(jù)表明，65%～80%的傷口感染都與細(xì)菌生物膜有關(guān)[2]。而細(xì)菌生物膜也成為了感染傷口遷延不愈，手術(shù)及局部給藥治療效果不佳的主要原因之一。目前臨床上普遍用來(lái)處理傷口細(xì)菌生物膜的方法包括局部機(jī)械清創(chuàng)法，破壞菌膜、生物工程替代療法、負(fù)壓療法、局部藥物等治療方法，以上方法雖均具有一定的治療效果，但細(xì)菌生物膜仍是目前臨床治療慢性感染的棘手問題。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)專家通過對(duì)細(xì)菌生物膜產(chǎn)生的機(jī)制和其對(duì)傷口愈合的不利影響，以及如何消除傷口生物膜的方法進(jìn)行了研究，并提出了一些新的治療方法及理念，這些會(huì)對(duì)目前生物膜的臨床治療與護(hù)理帶來(lái)啟發(fā)，現(xiàn)綜述如下。

1細(xì)菌生物膜產(chǎn)生的機(jī)制及特性

細(xì)菌生物膜是微生物有組織生長(zhǎng)的聚集體，指細(xì)菌不可逆的附著于一個(gè)惰性或活性的實(shí)體表面，進(jìn)而繁殖、分化，并分泌一些多糖（EPS）基質(zhì)，將菌體群落包裹其中而形成的細(xì)菌聚集體膜狀物。單個(gè)生物膜可由一種或多種不同的微生物組成，包括細(xì)菌，還包括真菌、病毒、蛋白質(zhì)、細(xì)胞外DNA等多種成分[3]。

生物膜的形成是一個(gè)動(dòng)態(tài)[4]的過程，主要分以下3個(gè)階段：微生物附著于創(chuàng)面，EPS的分泌和菌落的形成，以及菌落細(xì)胞的成熟與傳播。當(dāng)生物膜內(nèi)環(huán)境變化導(dǎo)致細(xì)菌無(wú)法適應(yīng)時(shí)，細(xì)菌可分泌胞外水解酶水解胞外多糖，使膜內(nèi)細(xì)菌得以脫離生物膜成為游走態(tài)細(xì)菌，此即生物膜發(fā)展的最終步驟即細(xì)菌細(xì)胞的分散（主動(dòng)或被動(dòng)），主動(dòng)或被動(dòng)分離。當(dāng)條件適合時(shí)，游走態(tài)細(xì)菌可再次黏附于物體表面，重復(fù)上述過程再形成新的生物膜[5]。

生物膜的特性由其自身黏附結(jié)構(gòu)和化學(xué)成分所決定，其內(nèi)有運(yùn)輸營(yíng)養(yǎng)和代謝產(chǎn)物的孔道，使得生物膜內(nèi)的多樣微生物產(chǎn)生群體效應(yīng)。通過該效應(yīng)，生物膜內(nèi)的細(xì)菌可相互配合以完成自身所需要的一切生命活動(dòng)[6]。細(xì)菌一旦在傷口表面定植并形成生物膜，便會(huì)對(duì)機(jī)體的免疫系統(tǒng)和抗菌劑治療形成抵抗[7]。相關(guān)文獻(xiàn)和研究表明，細(xì)菌形成生物膜后可降低吞噬細(xì)胞對(duì)細(xì)菌的吞噬能力，使創(chuàng)面長(zhǎng)時(shí)間停留在炎癥階段，加之細(xì)菌的大量繁殖及其分泌的毒性因子，阻滯愈合進(jìn)程。

2傷口生物膜處理方式

2.1乙酸 既往研究提示，建立酸性環(huán)境，是控制細(xì)菌生長(zhǎng)的重要方法之一[8]。近年來(lái)，有機(jī)酸在抗菌及酸性環(huán)境的構(gòu)建方面起著重要的作用，它具有更廣譜的抑制病原體生長(zhǎng)代謝及破壞微生物的作用。有機(jī)酸能夠以未解離的酸性化合物的形式自由通過細(xì)菌的膜性結(jié)構(gòu)，酸性物質(zhì)在細(xì)菌胞內(nèi)發(fā)生解離，釋放氫離子，游離的氫離子逐步累積，使細(xì)胞內(nèi)pH值下降，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)蛋白降解、膜性結(jié)構(gòu)及DNA結(jié)構(gòu)損壞，從而達(dá)到抗菌的效果[9]。Nostro A[10]及Bjarnsholt T等[11]研究發(fā)現(xiàn)，乙酸作為有機(jī)酸，與同為有機(jī)酸的乳酸以及無(wú)機(jī)酸類的鹽酸相比，其在抗細(xì)菌生物膜的能力和對(duì)細(xì)菌的清除率方面均占有很大優(yōu)勢(shì)。乙酸的抗細(xì)菌生物膜形成及清除已形成細(xì)菌生物膜的作用，給臨床治療細(xì)菌生物膜及慢性感染帶來(lái)了希望，但由于乙酸應(yīng)用于生物膜治療的方法是在近兩年才逐漸開始應(yīng)用于臨床，目前還缺乏足夠的文獻(xiàn)和臨床研究數(shù)據(jù)支持。未來(lái)針對(duì)乙酸應(yīng)用于生物膜的作用及機(jī)制可做進(jìn)一步研究，或許能為生物膜的臨床治療帶來(lái)極大改觀。

2.2光動(dòng)力學(xué)治療 光動(dòng)力學(xué)治療（photodynamic therapy，PDT）廣義上是指利用光動(dòng)力效應(yīng)進(jìn)行疾病診斷和治療的一種新技術(shù)[12]。對(duì)生物膜的治療，其具體過程是利用特定波長(zhǎng)的激光照射使組織吸收的光敏劑受到激發(fā)，而激發(fā)態(tài)的光敏劑又把能量傳遞給周圍的氧，生成活性很強(qiáng)的單態(tài)氧，單態(tài)氧和相鄰的生物大分子發(fā)生氧化反應(yīng)，產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞受損乃至死亡[13]。PDT已經(jīng)被提倡作為常規(guī)使用的抗微生物劑的替代物，特別是用于治療牙周炎以抑制口腔斑塊生物膜[14]。Di Poto A等[15]將光動(dòng)力與抗生素進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用，結(jié)果顯示PDT與萬(wàn)古霉素聯(lián)合使用可能是一種用于滅活粘附于醫(yī)學(xué)植入物表面的葡萄球菌生物膜的有效方法。Clayton和Harrison又進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，研究顯示一名慢性靜脈性腿部潰瘍的患者，細(xì)菌培養(yǎng)為MRSA，其對(duì)高錳酸鉀，硝酸銀等抑菌敷料治療均無(wú)效[16]。他們對(duì)此患者的腿部潰瘍進(jìn)行兩周一次的PDT（5-ALA光敏劑和633 nm紅光源）治療?；颊咴跒槠?周的治療中，耐受性良好，且沒有出現(xiàn)不適反應(yīng)，潰瘍面積則明顯縮小。PDT作為處理局部感染傷口的治療方法已成為近十年來(lái)的一個(gè)重要研究領(lǐng)域[17]，并且人們還在嘗試用PDT治療生物膜相關(guān)的多種疾病。然而，目前仍需要進(jìn)行大量的工作以便建立安全有效的劑量范圍，以圖在有效殺死生物膜內(nèi)微生物的同時(shí)而不損傷周圍的正常組織。

2.3益生菌 近幾十年來(lái)，實(shí)驗(yàn)證明益生菌在預(yù)防及治療諸如急性病毒性胃腸炎、小兒抗生素相關(guān)性腹瀉、兒童過敏性疾病、早產(chǎn)兒壞死性小腸結(jié)腸炎、炎性腸病和手術(shù)后腸炎中有效[18]。此外，益生菌的潛在應(yīng)用也在不斷擴(kuò)大，在多種口腔疾病，如齲齒，牙周病和口腔惡臭，以及泌尿生殖和感染傷口方面也有相關(guān)研究。慢性感染性傷口生物膜的形成可能與皮膚表面生物群落的改變有關(guān)[18]。因此，可以改善皮膚菌群的益生菌制劑可以成為局部預(yù)防和治療難愈傷口的潛在有效療法。作為可以改善皮膚菌群的益生菌制劑是用來(lái)局部預(yù)防和治療難愈傷口的潛在有效療法。目前，關(guān)于益生菌如何作用于傷口中生物膜來(lái)預(yù)防傷口感染的相關(guān)研究仍缺乏數(shù)據(jù)，僅有的幾項(xiàng)研究主要是針對(duì)參與組成生物膜的兩種主要細(xì)菌，即銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌的體外研究，該領(lǐng)域的研究尚處于初級(jí)階段。

Valde'z JC等[19]人評(píng)估了益生菌植物乳桿菌抑制銅綠假單胞菌致病的能力。他們分別在銅綠假單胞菌感染后第3、4、5、7、9 d，使用燒傷模型測(cè)試植物乳桿菌的體內(nèi)活性，通過分析皮膚、肝臟和脾臟的標(biāo)本，證實(shí)第5、10、 15 d后植物乳桿菌對(duì)銅綠假單胞菌的定植有抑制作用，而且益生菌的培養(yǎng)物和培養(yǎng)濾液（酸濾液和中和酸濾液）均能在體外抑制銅綠假單胞菌彈性蛋白酶的產(chǎn)生。這些結(jié)果表明，植物乳桿菌和/或其代謝物可被認(rèn)為是治療被銅綠假單胞菌感染的局部燒傷部位的潛在新藥。Walencka E等[20]人評(píng)估了3種嗜酸乳桿菌菌株對(duì)粘附于生物膜中的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的影響，證明了益生菌衍生的表面活性劑降低細(xì)菌沉積速率和生物膜發(fā)育但是不影響正常細(xì)胞生長(zhǎng)。他們還對(duì)發(fā)酵酵母及其培養(yǎng)濾液進(jìn)行研究，用來(lái)評(píng)估二者是否對(duì)金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌生長(zhǎng)有抑制作用。結(jié)果表明，發(fā)酵酵母分泌的化合物不僅抑制了幾種金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌菌株的生長(zhǎng)而且抑制了生物膜的形成[21]。

雖然體外研究和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)已經(jīng)顯示益生菌（如乳酸桿菌）在口腔及傷口感染等方面的積極作用，目前仍缺乏大量研究證實(shí)益生菌制劑對(duì)生物膜的確切治療作用。但是，綜合目前的研究，益生菌制劑仍是針對(duì)生物膜治療的潛在突破點(diǎn)。

2.4抗菌肽 抗菌肽（antimicrobial peptides，AMPS）是一類廣泛存在于自然界生物體中的小肽類物質(zhì)，它是機(jī)體先天性免疫系統(tǒng)的重要組成部分[22，23]。 通常由12～100個(gè)氨基酸組成，大部分帶有正電荷，可消滅細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的多種物質(zhì)，所以陽(yáng)離子AMPS被認(rèn)為是高效對(duì)抗許多人類病原體的新型抗微生物制劑，包括多藥耐藥銅綠假單胞菌（銅綠假單胞菌），耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），萬(wàn)古霉素耐藥性糞腸球菌和肺炎克雷伯氏菌（肺炎克雷伯菌）等[24]。AMPS的抗生素活性取決于不同的肽性質(zhì)，包括所帶的正電荷、疏水性、二級(jí)結(jié)構(gòu)（β抗螺旋或β旋折疊）和芳族氨基酸殘基（特別是色氨酸）的存在[25-27]。大多數(shù)AMP所帶的正電荷，有助于與帶負(fù)電荷的細(xì)菌膜相互作用[27]，來(lái)預(yù)防細(xì)菌生物膜的形成。

目前AMPS分為天然的和人工合成的兩大類，盡管大量研究已經(jīng)證實(shí)了天然AMPS在多重耐藥病原體感染的情況下仍然具有有效抗細(xì)菌生物膜的活性，但是天然AMPS定量分離困難，并且價(jià)格昂貴。因此，人們?cè)陂_發(fā)具有改進(jìn)性能的合成AMPS方面做了很多努力。到目前為止，AMPS的醫(yī)療用途幾乎完全限于局部應(yīng)用，AMPS的系統(tǒng)治療應(yīng)用受限于其穩(wěn)定性，遞送和毒性等復(fù)雜問題[28-30]。最近，AMPS和常規(guī)抗生素的組合被認(rèn)為是防止生物膜形成或分解成熟生物膜的新策略，兩者協(xié)同的抗菌作用使得只需分別使用小劑量的AMPS和抗生素，這樣細(xì)菌耐藥性的發(fā)展和毒副作用的可能會(huì)大大降低[31]。

盡管目前由于對(duì)宿主細(xì)胞的毒性，生物利用度低，生產(chǎn)成本高，生理?xiàng)l件下的穩(wěn)定性和活性降低等原因推遲了AMPS的廣泛臨床應(yīng)用，但已經(jīng)過臨床試驗(yàn)的幾種AMPS或AMPS相關(guān)試劑均顯示出一定效果。因此，AMPS是一種發(fā)展前景很大的抗菌膜劑，在將來(lái)可能成為持久性的抗生物膜感染的治療方法。

2.5低能量光療 低能量光療（low-level laser therapy，LLLT）是利用單色窄譜波長(zhǎng)為600～1000 nm的可見光或近紅外光進(jìn)行照射，通過促進(jìn)或增強(qiáng)生物體內(nèi)的光化學(xué)反應(yīng)而發(fā)揮多種作用的方法[32]。已有研究證實(shí)LLLT可通過減少炎性滲出、促進(jìn)膠原形成等作用減輕局部炎癥反應(yīng)，促進(jìn)燒傷創(chuàng)面的愈合[33]。多項(xiàng)研究證實(shí)，LLLT的積極作用取決于包括波長(zhǎng)（nm）、能量劑量（J/cm2）和強(qiáng)度（W/cm2）在內(nèi)的光參數(shù)。在細(xì)胞和生物化學(xué)水平上，有研究顯示LLLT可以刺激氧化磷酸化，減輕炎癥反應(yīng)和改善細(xì)胞代謝[34]。低劑量（0.05～10 J/cm2）的LLLT可刺激細(xì)胞活性，尤其是近紅外激光能夠增強(qiáng)成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，對(duì)傷口愈合有巨大的幫助[35，36]。目前的研究集中在應(yīng)用LLLT促進(jìn)傷口愈合，僅有少數(shù)研究關(guān)注了LLLT對(duì)感染傷口的作用[37]。盡管目前尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，但仍能從Bornstein E等[38]人的臨床試驗(yàn)研究中獲得有價(jià)值的信息，即低能量的光療能夠達(dá)到殺死真菌的作用。

在數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索LLLT和生物膜相關(guān)的文獻(xiàn)，僅能檢索到少量近7年的文獻(xiàn)，表明該領(lǐng)域還處在興起階段，相關(guān)研究或?qū)⒃诓痪玫膶?lái)為生物膜治療提供有價(jià)值的建議。

3總結(jié)與展望

傷口細(xì)菌生物膜是傷口感染后患者感染遷延不愈和死亡的重要原因，也是全球衛(wèi)生系統(tǒng)的重要經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)之一。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于使用新方法去處理傷口生物膜的研究很少，通過梳理和學(xué)習(xí)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，可給我們未來(lái)的研究帶來(lái)了新的思路和方向，隨著研究的不斷深入、科研方法的不斷優(yōu)化，處理傷口生物膜的方法也在不斷的更新，雖然新的方法如乙酸、光動(dòng)力學(xué)治療（PDT）、益生菌、抗菌肽（AMP）、低能量光療（LLLT）等還需要經(jīng)過大量的研究以及臨床數(shù)據(jù)才能被廣泛的應(yīng)用于臨床上治療傷口生物膜，因此，給科研人員在傷口生物膜的處理上提供新的研究方向。

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收稿日期：2018-8-31；修回日期：2018-9-16

編輯/肖婷婷