化痰祛瘀法聯(lián)合艾拉莫德治療白塞綜合征的臨床效果

王勇 胡翠平 常軍英 牛燕運 代璞 谷占卿

[摘要] 目的 探討化痰祛瘀法聯(lián)合艾拉莫德對白塞綜合征患者炎癥指標變化、臨床療效以及安全性的觀察。 方法 將2015年12月～2017年2月在邯鄲市中醫(yī)院治療的50例白塞綜合征患者，按照隨機數(shù)字表法分為中西藥組25例和西藥組25例，中西藥組用化痰祛瘀方加減聯(lián)合艾拉莫德片，西藥組用艾拉莫德片，比較兩組患者治療2個月后的臨床療效、C反應蛋白水平、免疫球蛋白A水平和藥物不良反應。 結(jié)果 治療后兩組血清C反應蛋白、免疫球蛋白A水平均較治療前下降（P < 0.01），中西藥組患者C反應蛋白、免疫球蛋白A水平均明顯低于西藥組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）;中西藥組臨床療效高于西藥組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）;不良反應發(fā)生率中西藥組低于西藥組（P < 0.05）。 結(jié)論 化痰祛瘀法聯(lián)合艾拉莫德能降低白塞綜合征患者的C反應蛋白、免疫球蛋白A水平，提高臨床療效。

[關鍵詞] 白塞綜合征;中醫(yī)藥;化痰祛瘀方;療效;艾拉莫德

[中圖分類號] R593;R751 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2018）12（c）-0095-04

[Abstract] Objective To explore the effect of therapeutic regimen of reduce phlegm and eliminate stasis combined with Iguratimod in treating Beh？觭et syndrome patients on the changes of inflammatory indices， clinical efficacy and safety. Methods From December 2015 to February 2017， 50 patients with Beh？觭et syndrome in Handan Hospital of Traditional Chinese Medicine were selected. They were divided into Chinese and Western medicine group 25 cases and Western medicine group 25 cases. Chinese and Western medicine group was given reduce phlegm and eliminate stasis decoction and Iguratimod Tablets， Western medicine group was given Iguratimod Tablets. Clinical efficacy， C reactive protein level， immunoglobulin A level， adverse reactions of medicine in the two groups were compared after 2 months′ treatment. Results After treatment， C reactive protein and immunoglobin A levels decreased than those before treatment （P < 0.01）， the levels of C reactive protein and immunoglobulin A in the Chinese and Western medicine group were significantly lower than those in the western medicine group （P < 0.05）. The clinical efficacy of the Chinese and Western medicine group was higher than the Western medicine group （P < 0.05）; and adverse reactions rate in the Chinese and Western medicine group was lower than Western medicine group （P < 0.05）. Conclusion Therapeutic regimen of reduce phlegm and eliminate stasis combined with Iguratimod can reduce Beh？觭et syndrome patients′ C reactive protein and immunoglobulin A levels， improve clinical efficacy.

[Key words] Beh？觭et syndrome; Traditional Chinese medicine; Therapeutic regimen of reduce phlegm and eliminate stasis; Efficacy; Iguratimod

白塞綜合征（Beh？觭et syndrom，BS）又名貝赫切特綜合征，是一種慢性、復雜并累及多系統(tǒng)損害的疾病，臨床上以反復發(fā)作口腔、生殖器潰瘍，虹膜睫狀體炎，皮膚損害或風濕病表現(xiàn)[1];亦可累及皮膚、關節(jié)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等[2]。根據(jù)其臨床表現(xiàn)，本病屬于中醫(yī)“狐惑病”的范疇，發(fā)病多為痰濕內(nèi)蘊、熏蒸諸臟、發(fā)于外表，病邪多為痰濕、熱（火）、毒、瘀互結(jié)，病位主要在肝膽、脾胃、心、腎。初起一般多為濕、熱、火、毒熏蒸于內(nèi)，以邪實為主，中晚期多為本虛標實或正虛邪戀，既有脾、肝、腎虧虛的一面，又有痰濕、瘀血等邪實的一面，臨床治療多采用清熱解毒、化痰除濕、健脾益氣、滋養(yǎng)肝腎、活血化瘀之法。近年來中西醫(yī)結(jié)合治療本病，療效優(yōu)于單純中醫(yī)或西醫(yī)治療，現(xiàn)將本研究結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年12月～2017年2月邯鄲市中醫(yī)院住院和門診治療的BS患者50例;其中，男32例，女18例，年齡15～57歲。入選患者按隨機數(shù)字表法分為兩組，中西藥組25例和西藥組25例。兩組性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性，見表1。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 ?參考1989年國際BS研究小組制訂的國際診斷（分類）標準[3]：反復口腔潰瘍，由醫(yī)生觀察到或患者訴阿弗他潰瘍，1年內(nèi)反復發(fā)作≥3次。加以下中任意2項：①反復外陰潰瘍：由醫(yī)生觀察到或患者訴外陰有阿弗他潰瘍或瘢痕;②眼病變：前和/或后色素膜炎，裂隙燈檢查時玻璃體內(nèi)有細胞出現(xiàn)或由眼科醫(yī)生觀察到視網(wǎng)膜血管炎;③皮膚病變：由醫(yī)生觀察到或患者訴結(jié)節(jié)性紅斑、假性毛囊炎或丘疹性膿皰，或未服用糖皮質(zhì)激素的非青春期患者出現(xiàn)痤瘡樣結(jié)節(jié);④針刺試驗陽性：試驗后24～48 h由醫(yī)生判斷結(jié)果。有反復口腔潰瘍并有其他4項中2項以上者，可診斷為BS。

參考2013年國際BS研究組發(fā)布的最新的BS國際分類標準[4]：眼部損害記2分，生殖器潰瘍記2分，口腔潰瘍記2分，皮膚損害記1分，神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)記1分，血管表現(xiàn)記1分;針刺試驗是非必須的，但針刺試驗陽性，則加1分。其總分≥4分提示診斷BS。兩個西醫(yī)標準協(xié)同參考應用。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 ?參考2009年中國中醫(yī)藥出版社《中醫(yī)內(nèi)科學》[5]痰瘀痹阻證：急性發(fā)作期，口舌生瘡，灼熱疼痛，肌肉關節(jié)刺痛，固定不移，下肢紅斑結(jié)節(jié)，癥見高熱、心煩汗出，或胸悶痰多、婦女帶下黃稠，舌質(zhì)紫暗或有瘀斑，苔白膩，脈弦澀;或口、眼、外陰部潰瘍時輕時重，反復發(fā)作，低熱纏綿，關節(jié)肌膚紫暗、腫脹，按之較硬，頭昏目眩，肢體頑麻或重著。

所有患者近2周未服用過免疫抑制劑。所有患者自愿參加試驗并簽署知情同意書。

1.3 納入標準

①西醫(yī)診斷符合1989年國際BS研究小組制訂的國際診斷（分類）標準[3]或2013年國際BS研究組制訂的國際分類標準[4];②中醫(yī)診斷符合2009年版《中醫(yī)內(nèi)科學》中痰瘀痹阻型狐惑病[5];③年齡18～65歲。

1.4 排除標準

①繼發(fā)性或伴有嚴重心、腦、腎、肝以及內(nèi)分泌等系統(tǒng)疾病者;②未堅持全療程服藥者，無法判定療效或資料不全等影響療效判定者;③不簽署知情同意書和無法隨訪的患者。

1.5 治療方法

兩組均予基礎治療（給予患者與BS無直接相關疾病的基礎藥物治療）。中西藥組在基礎治療上加用化痰祛瘀方加減聯(lián)合艾拉莫德片（先聲藥業(yè)有限公司，25 mg/片，批號：20140123、20160907），組方：姜半夏15 g、當歸9 g、生地黃9 g、茯苓9 g、炒桃仁12 g、赤芍9 g、川芎6 g、陳皮15 g、甘草30 g、鴨跖草12 g、小金片10 g、山豆根15 g、天名精15 g、金果欖10 g、藏青果9 g、三棱10 g、莪術10 g;前陰潰瘍者加地膚子，肛門蝕爛加炒槐角，眼部損害加密蒙花、草決明，口腔潰瘍外用冰硼散，肝經(jīng)濕熱加龍膽草、黃柏、赤小豆。水煎服，1劑/d，200 mL/次，2次/d。聯(lián)合艾拉莫德片，每次25 mg，2次/d，病情穩(wěn)定后減量，每次25 mg，1次/d。西藥組在基礎治療上加用艾拉莫德片，25 mg/次，2次/d，病情穩(wěn)定后減量，25 mg/次，1次/d。兩組均治療2個月。治療開始及治療2個月后空腹采靜脈血，檢測血常規(guī)、C反應蛋白（CRP）、免疫球蛋白A（IgA）、血沉、肝腎功等。

1.6 觀察指標

觀察兩組患者治療前后血清CRP、IgA的變化。所有患者在清晨安靜狀態(tài)下分別采集空腹肘靜脈血5 mL，以EDTA抗凝，3000 r/min，離心半徑3 cm，離心20 min后提取血清置于-20℃冰箱保存?zhèn)溆?。采用散射比濁法CRP測定試劑盒與免疫球蛋白IgA測定試劑盒（深圳市國賽生物技術有限公司）測定血清中CRP和IgA的濃度，實驗操作嚴格按照試劑盒說明書和儀器使用說明書進行。

參考吳之伍《中醫(yī)病證診斷療效標準》制訂的療效標準[6]：①臨床治愈：經(jīng)2個月治療臨床癥狀全部消失;②顯效：口、眼、外陰部潰瘍及皮膚結(jié)節(jié)等主癥大部消失，針刺反應陰性，病情穩(wěn)定;③好轉(zhuǎn)：主癥明顯減輕，連續(xù)服藥可保持病情穩(wěn)定;④未愈：病情無改善，或加重。臨床總有效率=（臨床治愈+顯效+好轉(zhuǎn)）/總例數(shù)×100%。不良反應發(fā)生率=不良反應例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

中西藥組臨床療效明顯優(yōu)于西藥組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組CRP、IgA水平比較

治療前兩組血清中CRP、IgA水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。治療后兩組血清中CRP、IgA水平均降低（P < 0.01），中西藥組中CRP、IgA水平低于西藥組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表3。

2.3 兩組用藥后不良反應比較

中西藥組不良反應發(fā)生情況為白細胞減少1例，惡心2例，胃脹1例，總不良反應發(fā)生率為16%。西藥組不良反應發(fā)生情況為食欲不振1例，惡心1例，白細胞減少2例，氨基轉(zhuǎn)移酶升高1例，總不良反應發(fā)生率20%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。兩組患者治療前后血、尿常規(guī)和肝腎功均未見明顯異常。

3 討論

BS在全世界各地區(qū)均有分布，但其相對高發(fā)病地區(qū)與古代絲綢之路相吻合，因此又有絲綢之路病的稱謂。多年的研究至今其病因、發(fā)病機制仍未完全清楚，不過有臨床研究表明[7]，自身免疫、環(huán)境及遺傳因素為BS發(fā)病的主要相關因素。亦有研究證實BS的基本病理表現(xiàn)為血管炎[8-9]。BS的血管周圍可見淋巴細胞和漿細胞浸潤，內(nèi)皮水腫、彈力纖維變性和纖維素樣壞死，血管壁可有免疫球蛋白IgM、IgA和補體C3等免疫復合物沉積。因其特殊的病理和發(fā)病因素較多導致BS的臨床表現(xiàn)多樣，臨床表現(xiàn)多樣的BS其累及多個系統(tǒng)，多系統(tǒng)的損傷應用多藥物治療，但臨床中激素與免疫抑制劑聯(lián)合治療可改善患者重要臟器病變已得共識，然而停藥后易復發(fā)，定期監(jiān)測風濕四項以及眼底、神經(jīng)、心血管、腸道等重要臟器等檢查又給患者帶來較大的經(jīng)濟負擔[10]。目前公認免疫抑制劑是治療BS有效的藥物，但免疫抑制劑的不良反應較大，如：環(huán)磷酰胺致出血性膀胱炎等不良反應，硫唑嘌呤導致血常規(guī)與肝功能異常等，環(huán)孢素又對患者關節(jié)炎及皮膚黏膜病變無效，甲氨蝶呤導致骨髓抑制、肝損害等，秋水仙堿引發(fā)肝腎損害、粒細胞減少等，而沙利度胺為育齡期女性禁忌使用，使用時要注意其易導致外周神經(jīng)病變等。BS控制不佳將致嚴重并發(fā)癥，如BS患者出現(xiàn)大中動脈受累，其肺動脈發(fā)生病變，預后差，尤其是肺動脈瘤體破裂，死亡率極高[11-12]。另外BS患者易合并有消化道大出血、消化道穿孔等危及生命安全的并發(fā)癥[13]。本研究組從免疫機制異常在BS的發(fā)病中起主要作用方面出發(fā)，其細胞因子、粒細胞、熱休克蛋白和巨噬細胞活性的改變以及自身免疫因素均參與其中，細胞因子如白介素（IL）-1和腫瘤壞死因子α（TNF-α）似乎參與了發(fā)病，其水平增高標志著疾病活動。作為急性期反應產(chǎn)物，血漿TNF-α水平可隨CRP和紅細胞沉降率（ESR）而升降。有研究顯示BS患者體內(nèi)輔助T細胞相關的細胞因子升高，因此認為其與BS發(fā)病密切相關[14]?，F(xiàn)代研究提示艾拉莫德有抑制T細胞表達的作用[15-16]。故本研究選用抑制炎性細胞因子的艾拉莫德作為治療藥物，但是在臨床應用中艾拉莫德亦有消化道不適、轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應，這為BS的治療帶來希望的同時也存在遺憾。

中醫(yī)治療BS越來越受到醫(yī)學界的關注，祖國醫(yī)學沒有該病記載，但根據(jù)其特點和臨床表現(xiàn)將其歸屬于“狐惑病”范疇。狐惑病最早記載于《金匱要略》的《百合狐惑陰陽毒病脈證治》篇中：“狐惑之為病，狀如傷寒，默默欲眠，目不得閉，臥起不安，蝕于喉為惑，蝕于陰為狐，不欲飲食，惡聞食臭，其面目乍赤乍黑乍白?！逼洹吨T病源候論·傷寒狐惑候》曰：“初得狀如傷寒，或因傷寒而變生斯病……此皆由濕熱毒氣所致也。”再《醫(yī)宗金鑒·訂證金匱要略注》闡述其病因：“每因傷寒病后，余毒與淫匿之為害也”等等?？傊?，歷代醫(yī)家對本病病因病機的認識日趨完善，為后代醫(yī)家認識和治療本病提供了豐富經(jīng)驗資料。張鳴鶴從濕熱蘊結(jié)著手，體現(xiàn)了張氏重視脾胃兼顧祛濕熱的觀點[17];高冬來重視熱邪內(nèi)擾，在治療上早期以清熱利濕解毒為主，后期以補虛佐以祛邪解毒之法[18];王守儒認為BS的發(fā)生與脾胃關系密切，因此治療上應注重健脾化濕和胃[19];徐玲針對BS脾胃虛弱的特點，從而促使BS的康復[20];孫劍虹等[21]治療上以“解毒化瘀通絡”作為BS的主要治則，在臨床上取得了很好的療效;以上醫(yī)家均從脾胃濕熱認識和論治BS取得了較好的療效。中醫(yī)在BS的治療上雖取得了很多成就但臨床辨證分型比較困難，為本病的治療帶來諸多不便。

現(xiàn)代中醫(yī)治療本病多從肝膽濕熱、肝熱脾濕、心經(jīng)郁熱、氣陰兩虛、濕毒留戀等等方面處理;本研究組參考《金匱方論衍義》中載：“狐惑病，謂蟲蝕上下也……蓋因濕熱久停，蒸腐氣血而為瘀濁，于是風化所腐為蟲矣?！币约啊队駲C微義》曰：“濕熱所止處，無不潰爛”，示濕為熱灼，濕聚為痰，痰阻經(jīng)脈，經(jīng)氣不暢，氣滯血瘀，痰瘀阻滯經(jīng)脈，經(jīng)脈失其濡養(yǎng)，孔竅失其滋潤，可致經(jīng)循部位潰瘍;痰瘀互結(jié)，余邪未盡，正氣不復，無力祛邪，痰瘀內(nèi)伏，導致病情反復。故本研究治療上以化痰祛瘀為主，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學對中藥的研究半夏、陳皮、茯苓具有免疫調(diào)節(jié)作用，當歸、生地黃、炒桃仁、赤芍、川芎具有抗炎、調(diào)節(jié)血管功能、調(diào)節(jié)免疫等作用[12-25]，更好地應用化痰祛瘀方加味，為BS的治療和發(fā)病機制的認識提供更多理論依據(jù)。

本研究結(jié)果提示，化痰祛瘀法聯(lián)合艾拉莫德方法治療BS與單純艾拉莫德治療BS比較，患者的療效與化驗指標得到明顯的改善，其臨床效果也是比較顯著的，值得臨床推廣。但本研究樣本量較小，療程短，艾拉莫德價格較高的治療費用等問題仍需要進一步研究解決。

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（收稿日期：2018-05-15 ?本文編輯：金 ? 虹）