負(fù)壓封閉引流術(shù)治療糖尿病足的研究進(jìn)展

常宇 韓睿

[摘要] 糖尿病足是糖尿病嚴(yán)重慢性并發(fā)癥之一，屬于難治性創(chuàng)面，其特點(diǎn)是致殘率高、花費(fèi)高、病程長，它給患者、家庭和社會(huì)帶來了沉重負(fù)擔(dān)，也是當(dāng)前臨床治療工作中的難點(diǎn)。近年來，負(fù)壓封閉引流在糖尿病足治療中的應(yīng)用成為國內(nèi)外研究熱點(diǎn)，其可以通過調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)、降低血管通透性、改善微循環(huán)、降低創(chuàng)面肉芽組織中基質(zhì)金屬蛋白酶活性、刺激多種細(xì)胞增殖、釋放相關(guān)因子、增加基因表達(dá)、增強(qiáng)周圍神經(jīng)末梢分泌P物質(zhì)及降鈣素相關(guān)基因肽的表達(dá)等機(jī)制促進(jìn)糖尿病足創(chuàng)面愈合。本文綜述了負(fù)壓引流術(shù)治療糖尿病足潰瘍的研究進(jìn)展，以期更好地指導(dǎo)臨床糖尿病足的治療。

[關(guān)鍵詞] 負(fù)壓封閉引流術(shù);糖尿病足;創(chuàng)面愈合;變量選擇

[中圖分類號(hào)] R587.2 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2018）12（c）-0032-05

[Abstract] Diabetic foot is one of the serious chronic complications of diabetic mellitus. It belongs to refractory wound. Diabetic foot is characterized by high disability rate， high cost and long course of disease， which imposes a heavy burden on patients， families and society. It is also a difficult point in current clinical treatment. In recent years， the application of vacuum sealing drainage in diabetic foot treatment has become a research hotspot at home and abroad， which can regulate inflammatory response， reduce vascular permeability， improve microcirculation， reduce matrix metalloproteinase activity in wound granulation tissue， and stimulate various cell proliferation， release of related factors， increase of gene expression， enhancement of secretion of substance P from peripheral nerve terminals and expression of calcitonin-related gene peptides to promote the healing of diabetic foot wounds. This article reviews the research progress of negative pressure drainage in the treatment of diabetic foot ulcer， in order to better guide the clinical treatment of diabetic foot disease.

[Key words] Vacuum sealing drainage; Diabetic foot; Wound healing; Variable selection

糖尿病足是指糖尿病患者隨著病程進(jìn)展出現(xiàn)不同程度血管及神經(jīng)病變而導(dǎo)致的足部損壞，包括下肢感染、潰瘍及深部組織的破壞。糖尿病足部潰瘍存在許多危險(xiǎn)因素，其愈合不遵循正常有序的愈合過程，主要與炎癥細(xì)胞功能異常、炎癥免疫應(yīng)答受損、組織缺氧、功能失調(diào)細(xì)胞遷移和增殖以及細(xì)胞外基質(zhì)沉積不足有關(guān)。臨床治療手段主要包括控制血糖、抗感染、改善全身及局部循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)和局部清創(chuàng)換藥等。然而，國內(nèi)外治療糖尿病足的效果均仍不理想，這也是目前臨床工作中的難點(diǎn)之一。隨著負(fù)壓封閉引流技術(shù)在糖尿病足治療中的廣范應(yīng)用及良好的效果，其機(jī)制的研究也正在不斷深入。

1 負(fù)壓封閉引流術(shù)的發(fā)展史

負(fù)壓創(chuàng)面治療技術(shù)（negative pressure wound therapy，NPWT）應(yīng)用已久，最早見于20世紀(jì)70年代的前蘇聯(lián)。1993年，德國ULM大學(xué)Fleischman博士等[1]首次使用負(fù)壓治療軟組織創(chuàng)面感染，獲得了較為理想的效果。次年，裘華德等[2]將負(fù)壓創(chuàng)面治療技術(shù)引入中國，并將其命名為負(fù)壓封閉引流術(shù)（vacuum sealing drainage，VSD），主要應(yīng)用于感染性創(chuàng)面治療以及普通外科手術(shù)。VSD是一種用于復(fù)雜創(chuàng)面處理的方法，是在皮膚或軟組織缺損、感染、壞死后形成的創(chuàng)面上填塞聚乙烯醇泡沫，起到創(chuàng)面與引流管間的中介作用，再將整個(gè)創(chuàng)面和腔隙用生物半透膜覆蓋、封閉，最后連接引流管與負(fù)壓源，其改變了傳統(tǒng)的點(diǎn)線狀引流為全面封閉引流，并利用可控負(fù)壓引流整個(gè)創(chuàng)面的滲血、滲液，以促進(jìn)創(chuàng)面的清潔及愈合。最初設(shè)計(jì)這種方法是擬在創(chuàng)面表面形成密閉環(huán)境，通過給予可控負(fù)壓持續(xù)引流滲液、清潔創(chuàng)面、促進(jìn)傷口愈合。其后，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)VSD促進(jìn)傷口愈合的機(jī)制復(fù)雜多樣，從而擴(kuò)大了VSD的應(yīng)用范圍。

2 負(fù)壓封閉引流術(shù)治療糖尿病足的國內(nèi)外研究現(xiàn)狀

近年來，VSD正被越來越多地應(yīng)用于糖尿病足的治療。Armstrong等[3]在全美國開展了一項(xiàng)18個(gè)中心參與的以“糖尿病足部分截肢后的負(fù)壓傷口治療”為研究主題的臨床多中心隨機(jī)對照研究，認(rèn)為負(fù)壓封閉治療對復(fù)雜的糖尿病足傷口在功效和安全性方面均優(yōu)于常規(guī)傷口清創(chuàng)換藥，能提高傷口愈合比例、提升創(chuàng)面愈合速度和降低再截肢率;2015年的一項(xiàng)匯集了715項(xiàng)研究、2880例糖尿病足患者的網(wǎng)絡(luò)薈萃分析也得到了同樣的結(jié)論[4]。2018年荷蘭學(xué)者Karam等[5]在研究負(fù)壓傷口治療對糖尿病足創(chuàng)面愈合機(jī)制的研究中報(bào)道NPWT治療10 d后白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-1和MMP-9的mRNA水平顯著下調(diào)，而血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β1和金屬蛋白酶組織抑制物（TIMP）-1的水平顯著增加，提示NPWT可能通過影響生長因子、炎性細(xì)胞因子和MMP促進(jìn)糖尿病足潰瘍傷口愈合。在國內(nèi)，眾多最新研究也指出，和傳統(tǒng)清創(chuàng)換藥相比，VSD在糖尿病足創(chuàng)面治療上具有優(yōu)勢。黎小燕等[6]的研究表明VSD可明顯縮短糖尿病足創(chuàng)面愈合時(shí)間，降低嚴(yán)重感染率，提高糖尿病足創(chuàng)面愈合率及患者生活質(zhì)量。吳妙瓊等[7]在VSD治療不同嚴(yán)重程度糖尿病足潰瘍的研究中發(fā)現(xiàn)，使用VSD的糖尿病足患者基本可避免大截肢，實(shí)現(xiàn)保趾保肢和保留行動(dòng)能力，且VSD對各級(jí)糖尿病足潰瘍的治療均效果顯著。

3 負(fù)壓封閉引流術(shù)對糖尿病足治療中可能作用及機(jī)制

3.1 控制感染，調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)

創(chuàng)面感染是導(dǎo)致糖尿病足創(chuàng)面不愈合或延遲愈合的重要原因。大量的細(xì)菌生長繁殖一方面使組織的營養(yǎng)成分和氧氣被消耗，抑制了正常組織細(xì)胞的生長;另一方面病原體感染會(huì)產(chǎn)生大量毒素，內(nèi)毒素、外毒素作用于相關(guān)細(xì)胞產(chǎn)生大量的炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致創(chuàng)面缺血缺氧、難以愈合。VSD利用填充材料和半透膜營造全面封閉的負(fù)壓環(huán)境，使創(chuàng)面與外界隔絕，有效地防止細(xì)菌侵入，降低交叉感染率;其次，創(chuàng)面表面的封閉環(huán)境形成一個(gè)相對缺氧的弱酸性環(huán)境，抑制了病原微生物的生長，尤其是需氧菌的增殖，且通過持續(xù)引流，及時(shí)祛除創(chuàng)面滲液包括分泌物、壞死物等，很大程度上減少了感染源和細(xì)菌賴以生長繁殖的培養(yǎng)基。李善友等[8]在負(fù)壓封閉引流治療對壓瘡創(chuàng)面組織細(xì)菌量影響的研究中發(fā)現(xiàn)，治療后5～15 d，每隔5 d采樣1次，所有活組織塊均采用10倍梯度稀釋平板滴種法進(jìn)行細(xì)菌定量檢測，負(fù)壓治療組創(chuàng)面內(nèi)的細(xì)菌數(shù)比常規(guī)換藥對照組明顯減少。負(fù)壓封閉技術(shù)可以下調(diào)炎性細(xì)胞因子如IL-6、TNF-α等的水平，上調(diào)中性粒細(xì)胞浸潤和IL-1β表達(dá)，從而調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)，促進(jìn)傷口愈合[9]。衛(wèi)東等[10]在實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，VSD能夠降低糖尿病足傷口TNF-α、IL-6的水平，通過抑制炎性反應(yīng)，從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。

3.2 減輕創(chuàng)面組織水腫，降低創(chuàng)面血管通透性

創(chuàng)面局部的微血管受到水腫組織的壓迫，導(dǎo)致局部灌注障礙，創(chuàng)面缺血、低氧，從而阻礙糖尿病足潰瘍的愈合。同時(shí)，組織水腫加大了組織細(xì)胞的間距，不利于細(xì)胞間的物質(zhì)交換，不能及時(shí)清除創(chuàng)面有害物質(zhì)如5-羥色胺、組胺、緩激肽、前列腺素等促使血管通透性增大的促炎性細(xì)胞因子，會(huì)使其數(shù)目增多，從而延緩糖尿病足創(chuàng)面愈合。VSD通過負(fù)壓及時(shí)引流滲液，減輕局部組織水腫，使微血管的后負(fù)荷降低，局部血流速度加快，增加了創(chuàng)面愈合營養(yǎng)的供給，降低創(chuàng)面周圍的毛細(xì)血管通透性[11]。德國Fleischmann等[1]認(rèn)為，持續(xù)引流創(chuàng)面滲液可緩解局部組織水腫及炎性反應(yīng)。國內(nèi)學(xué)者在早期研究中也發(fā)現(xiàn)VSD可使創(chuàng)面周邊組織含水量和血管通透性明顯降低[12]。

3.3 改善微循環(huán)，促進(jìn)肉芽組織生長

局部血運(yùn)障礙是糖尿病足創(chuàng)面難愈合的常見原因，創(chuàng)面血流灌注不足則不能輸送創(chuàng)面修復(fù)所需的營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣，導(dǎo)致代謝產(chǎn)物和毒素在局部堆積，創(chuàng)面難愈。VSD正是利用以下特點(diǎn)，改善微循環(huán)，促進(jìn)創(chuàng)面愈合：①VSD使周圍組織與創(chuàng)面局部形成壓力差，促進(jìn)創(chuàng)面的血流灌注;②負(fù)壓引流通過使局部血管透壁壓升高引起微血管擴(kuò)張，促進(jìn)毛細(xì)血管床開放;③持續(xù)引流除去創(chuàng)面過多液體，減輕腔隙內(nèi)水腫，緩解了對小血管造成的壓迫;④VSD通過增加血液流速及伸展血管壁刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌活性因子，如一氧化氮（NO）、鳥苷酸環(huán)化酶（cGMP）等，使微血管進(jìn)一步得到擴(kuò)張。VSD可增加創(chuàng)面成纖維細(xì)胞數(shù)，刺激細(xì)胞分裂，促進(jìn)血管新生，改善肉芽組織增生速度[13]。王璐宇等[14]研究發(fā)現(xiàn)，VSD對糖尿病足壞疽局部血運(yùn)有良好的改善作用。Argenta等[15]在負(fù)壓對豬皮缺損創(chuàng)面血流量的影響研究中發(fā)現(xiàn)，在間斷負(fù)壓吸引作用下，血流量迅速增加，峰值最大可達(dá)基線血流的4倍，同時(shí)創(chuàng)面血管新生，且有更多的肉芽組織生成，促進(jìn)了創(chuàng)面愈合。狄海萍等[16]在納入76例糖尿病足患者的對照研究中發(fā)現(xiàn)，采用VSD可增加創(chuàng)面血流灌注量，改善微循環(huán)，加速血管出芽增生。于健等[17]在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，VSD治療對足微循環(huán)狀態(tài)的影響較常規(guī)換藥更為積極，可明顯改善足部甲襞微循環(huán)與血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)，利于創(chuàng)面愈合。

3.4 降低創(chuàng)面肉芽組織中基質(zhì)金屬蛋白酶活性，抑制細(xì)胞外基質(zhì)、生長因子、生長因子受體的降解

細(xì)胞外基質(zhì)重建障礙是糖尿病足創(chuàng)面難以愈合的原因之一，MMP是細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的重要分解酶，通過促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移、降解ECM來促進(jìn)組織重塑，并參與血管生成。正常皮膚的MMP表達(dá)很低，當(dāng)皮膚受到創(chuàng)傷后MMP表達(dá)增高，2周后恢復(fù)基線水平;糖尿病因長期高血糖狀態(tài)使得晚期糖基化產(chǎn)物增多，其與ECM交叉偶聯(lián)形成高分子物質(zhì)，不易被MMP降解，從而促進(jìn)MMP合成增加，故MMP在未發(fā)生糖尿病足潰瘍之前就存在高表達(dá)，使皮膚防御功能下降。當(dāng)出現(xiàn)急性傷口時(shí)，高水平的炎性因子作用于巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞使MMP進(jìn)一步升高，MMP過度表達(dá)會(huì)使創(chuàng)面ECM及生長因子、生長因子受體過度降解，阻礙肉芽增生、上皮化，導(dǎo)致創(chuàng)面長期不能愈合。TIMP是MMP特異性的組織抑制劑，能影響傳遞依賴ECM的細(xì)胞信號(hào)，抑制ECM過度降解。Uccioli等[18]發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者尤其是糖尿病足患者中MMP-1、MMP-2、MMP-9的水平明顯升高于非糖尿病組，而TIMP-1水平明顯降低，證實(shí)了糖尿病足創(chuàng)面愈合延遲的原因之一是MMP的表達(dá)增加及TIMP的表達(dá)下降。焦嬌等[19]和張旭艷等[20]的實(shí)驗(yàn)研究均表明VSD降低糖尿病足創(chuàng)面滲液中MMP水平，升高TIMP表達(dá)，從而利于糖尿病足難愈性創(chuàng)面愈合。

3.5 刺激多種細(xì)胞增殖、釋放相關(guān)因子、增加基因表達(dá)，促進(jìn)肉芽組織生長

糖尿病足患者的高糖毒性及神經(jīng)病變使得具有修復(fù)作用的細(xì)胞功能下降或凋亡，相關(guān)生長因子、因子蛋白受體含量下降，導(dǎo)致修復(fù)功能減低，創(chuàng)面難以愈合。VSD在創(chuàng)面局部形成機(jī)械應(yīng)力，使細(xì)胞膜及細(xì)胞骨架變形，該信號(hào)傳至細(xì)胞內(nèi)，傳入細(xì)胞核，促使相關(guān)細(xì)胞合成與分泌創(chuàng)面愈合所需的細(xì)胞因子，如磷酸肌醇、前列腺素（PG）、蛋白激酶C和Ca2+等，再作用于與生長愈合相關(guān)的基因，誘導(dǎo)組織細(xì)胞增生、血管新生及蛋白產(chǎn)物合成，加速創(chuàng)面愈合。國外學(xué)者Saxena等[21]的報(bào)道也與之一致。此外多項(xiàng)研究[12，22]也證實(shí)，細(xì)胞生長因子、表皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子、內(nèi)皮生長因子、血小板衍生生長因子等一系列促進(jìn)細(xì)胞增殖的生化證據(jù)的增加與VSD有關(guān)。楊少林等[23]在對照研究中發(fā)現(xiàn)，VSD治療組cFN或TGF-β1的蛋白和mRNA水平高于對照組，提示VSD促進(jìn)糖尿病足潰瘍?nèi)庋拷M織中cFN的產(chǎn)生和TGF-β1的表達(dá)，利于創(chuàng)面愈合。陳曉霞等[24]在VSD影響肉芽血管生成研究中發(fā)現(xiàn)，VSD可能通過上調(diào)miR-195的表達(dá)，抑制NLRX1的表達(dá)促進(jìn)血管生成，從而促進(jìn)肉芽組織生長，以增強(qiáng)傷口愈合。VSD治療糖尿病足創(chuàng)面中使創(chuàng)面組織骨膜蛋白及結(jié)締組織生長因子（CNN2）表達(dá)、血小板源性生長因子受體（PDGFR）含量、創(chuàng)面肉芽組織EDA+FN蛋白均有不同程度升高，提示VSD在促進(jìn)糖尿病足創(chuàng)面的愈合中發(fā)揮重要作用[25-27]。

3.6 增強(qiáng)周圍神經(jīng)末梢分泌P物質(zhì)及降鈣素相關(guān)基因肽的表達(dá)

P物質(zhì)是一種從感覺神經(jīng)末梢釋放并具有高活性的神經(jīng)肽類物質(zhì)，參與皮膚局部免疫炎性反應(yīng)與皮膚創(chuàng)傷的修復(fù)。在糖尿病足創(chuàng)面修復(fù)中起到舒張微血管、趨化免疫細(xì)胞、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、促進(jìn)皮膚中多種修復(fù)細(xì)胞的分裂、增殖以及細(xì)胞DNA合成的作用。降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）是由降鈣素Cal/CGRP基因表達(dá)的生物活性多肽，它以旁分泌形式從CGRP神經(jīng)纖維釋放到血液中，具有強(qiáng)大的擴(kuò)血管作用。陳賓等[28]研究建立的糖尿病大鼠傷后模型的創(chuàng)面組織中神經(jīng)肽P物質(zhì)（SP）和降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）含量均明顯降低，導(dǎo)致創(chuàng)面愈合時(shí)間明顯延遲。VSD通過增強(qiáng)周圍神經(jīng)末梢分泌P物質(zhì)以及降鈣素相關(guān)基因肽表達(dá)來影響內(nèi)源性表皮細(xì)胞生長因子表達(dá)，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。

4 負(fù)壓技術(shù)存在的問題及改進(jìn)

在負(fù)壓封閉引流技術(shù)長期臨床實(shí)踐過程中，存在許多不確定的問題，包括不同創(chuàng)面接觸及填充材料、不同壓力水平設(shè)定等變量選擇問題。爭議及問題較多的是壓力方式及水平的選擇。在最早期VSD治療的研究中，大部分使用者選擇持續(xù)的負(fù)壓引流方式。然而，Morykwas等[29]曾通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)間歇法（5 min負(fù)壓，2 min間歇）可使肉芽組織形成更快，故其一段時(shí)間內(nèi)改變了負(fù)壓引流方式。其后，該方法又暴露出了一些問題，即在間斷負(fù)壓在關(guān)的時(shí)相，如果創(chuàng)面有大量滲液，則可能破壞封閉薄膜，所以又將其改進(jìn)為持續(xù)負(fù)壓48 h后再行間歇模式。隨著應(yīng)用的增多，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)持續(xù)高負(fù)壓吸引可導(dǎo)致組織的缺血加重及患者的疼痛[30]。持續(xù)的中低負(fù)壓或者早期持續(xù)負(fù)壓后續(xù)以較短停頓的間歇負(fù)壓是目前最好的選擇。同時(shí)，在個(gè)體化治療中根據(jù)不同的治療目標(biāo)去選擇治療模式的理念也被提出。

5 總結(jié)與展望

隨著糖尿病發(fā)病率的持續(xù)增長，作為其嚴(yán)重慢性并發(fā)癥之一的糖尿病足病也正成為導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降、致殘、致死的重要原因，其治療也給醫(yī)務(wù)人員帶來難題。VSD的應(yīng)用成為糖尿病足的治療的有力武器。其通過控制感染，抑制炎性反應(yīng)，改善微循環(huán)，降低創(chuàng)面組織水腫，調(diào)節(jié)相關(guān)因子，基因表達(dá)水平等原理，促進(jìn)肉芽組織生長及創(chuàng)面愈合。這顯著提高了糖尿病足的創(chuàng)面愈合率、縮短了創(chuàng)面愈合時(shí)間，降低了患肢截肢率，改善了糖尿病足患者的生活質(zhì)量。然而，目前在壓力水平選擇時(shí)，公認(rèn)的理想壓力水平在 -25～-500 mmHg（1 mmHg=0.133 kpa），但最佳負(fù)壓值一直存在爭議。最新的觀念認(rèn)為，負(fù)壓值需根據(jù)具體傷口類型進(jìn)行選擇。VSD應(yīng)用于糖尿病足時(shí)負(fù)壓值的選擇有待進(jìn)一步研究，需要提供更多循證依據(jù)來優(yōu)化負(fù)壓治療方案、選取最適宜壓力水平，以取得更佳的療效。

[參考文獻(xiàn)]

[1] ?Fleischmann W，Strecker W，Bombelli M，et al. Vacuum sealing as treatment of soft tissue damage in open fractures [J]. Unfallchirurg，1993，96（9）：488-492.

[2] ?裘華德，王彥峰.負(fù)壓封閉引流技術(shù)介紹[J].中國實(shí)用外科雜志，1998，18（4）：41-42.

[3] ?Armstrong DG，Lavery LA. Negative pressure wound therapy after partial diabetic foot amputation：a multicentre，randomised controlled trial [J]. Lancet，2005，366（9498）：1704-1710.

[4] ?Wang R，F(xiàn)eng Y，Di B. Comparisons of negative pressure wound therapy and ultrasonic debridement for diabetic foot ulcers：a network meta-analysis [J]. Int J Clin Exp Med，2015，8（8）：12 548-12 556.

[5] ?Karam RA，Rezk NA，Abdel Rahman TM，et al. Effect of negative pressure wound therapy on molecular markers in diabetic foot ulcers [J]. Gene，2018，667：56-61.

[6] ?黎小燕，曾憲忠，李毅，等.負(fù)壓封閉引流術(shù)在糖尿病足治療中的應(yīng)用[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2017，17（7）：1013-1016.

[7] ?吳妙瓊，劉艷虹，羅群芳，等.負(fù)壓封閉引流術(shù)治療不同嚴(yán)重程度糖尿病足潰瘍的臨床價(jià)值[J].河北醫(yī)學(xué)，2017， 23（6）：944-948.

[8] ?李善友，郝岱峰，李濤，等.負(fù)壓封閉引流技術(shù)治療對壓瘡創(chuàng)面組織細(xì)菌量的影響[J].中華損傷與修復(fù)雜志：電子版，2014，9（1）：57-58.

[9] ?Liu J，Hu F，Tang J，et al. Homemade-device-induced negative pressure promotes wound healing more efficiently than VSD-induced positive pressure by regulating inflammation， proliferation and remodeling [J]. Int J Mol Med，2017，39（4）：879-888.

[10] ?衛(wèi)東，杜麗萍，張家建.封閉負(fù)壓引流對糖尿病足潰瘍創(chuàng)面血管新生、炎癥反應(yīng)的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2017，23（15）：2071-2074.

[11] ?肖峰，肖宏，尹澤龍，等.封閉負(fù)壓引流技術(shù)聯(lián)合中厚皮片或皮瓣修復(fù)足部皮膚軟組織缺損[J].生物骨科材料與臨床研究，2015，12（3）：42-43，46，82.

[12] ?呂小星，陳紹宗，李學(xué)擁，等.封閉負(fù)壓引流技術(shù)對創(chuàng)周組織水腫及血管通透性的影響[J].中國臨床康復(fù)，2003，7（8）：1244-1245

[13] ?Gao YB，Tong SL，Pan F，et al. Myogenic elephant skin cream combined with Vacuum sealing drainage （VSD） for the treatment of bedsores [J]. Zhongguo Gu Shang，2015， 28（2）：150-154.

[14] ?王璐寧，關(guān)小宏，吳石白，等.常規(guī)療法加負(fù)壓封閉引流技術(shù)治療糖尿病足壞疽療效觀察[J].山東醫(yī)藥，2010， 50（37）：40-41.

[15] ?Argenta LC， Morykwas MJ. Vacuum-assisted closure：a new method for wound control and treatment： clinical experience [J]. Ann Plast Surg，1997，38（6）：563-576.

[16] ?狄海萍，李曉亮，薛繼東，等.智能負(fù)壓創(chuàng)傷治療技術(shù)對糖尿病足潰瘍創(chuàng)面細(xì)菌清除及微循環(huán)的作用[J].白求恩醫(yī)學(xué)雜志，2017，15（1）：101-102.

[17] ?于健，俞立新，郭松華，等.負(fù)壓封閉引流技術(shù)治療對足微循環(huán)狀態(tài)的影響觀察[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2017， 27（6）：1341-1344.

[18] ?Uccioli L，Izzo V，Meloni M，et al. Non-healing foot ulcers in diabetic patients：general and local interfering conditions and management options with advanced wound dressings [J]. J Wound Care，2015，24（4 Suppl）：35-42.

[19] ?焦嬌，王鵬華，褚月頡，等.封閉負(fù)壓引流促進(jìn)糖尿病足潰瘍愈合機(jī)制的研究[J].國際內(nèi)分泌代謝雜志，2014， 34（1）：10-14.

[20] ?張旭艷，王中京，丁勝，等.封閉負(fù)壓引流治療糖尿病足潰瘍的療效及對VEGF、MMP-2及TIMP-1的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2018，38（6）：1289-1291.

[21] ?Saxena V，Hwang CW，Huang S，et al. Vacuum-assisted closure：microdeformations of wounds and cell proliferation [J]. Plast Reconstr Surg，2004，114（5）：1086-1096.

[22] ?胡承浩，李東宇，龐宗超，等.負(fù)壓式封閉引流技術(shù)治療糖尿病足對創(chuàng)面組織中TGF-β及其受體表達(dá)的影響研究[J].中國修復(fù)重建外科雜志，2018，32（8）：1061-1065.

[23] ?Yang SL，Zhu LY，Han R，et al. Effect of Negative Pressure Wound Therapy on Cellular Fibronectin and Transforming Growth Factor-β1 Expression in Diabetic Foot Wounds [J]. Foot Ankle Int，2017，38（8）：893-900.

[24] ?陳曉霞，唐寧寧，謝慧清，等.負(fù)壓創(chuàng)面影響肉芽血管生成過程中miR-195和NLRX1表達(dá)研究[J].中國醫(yī)師雜志，2018，20（2）：183-186，190.

[25] ?楊銳金.負(fù)壓封閉引流對糖尿病潰瘍創(chuàng)面組織中CCN2及Periostin的表達(dá)影響[D].溫州：溫州醫(yī)科大學(xué)，2016.

[26] ?梁焯輝，趙凡，劉倩雯.負(fù)壓封閉引流對糖尿病足肉芽組織PDGFR表達(dá)的影響及其臨床意義[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2015，22（11）：43-45.

[27] ?楊少玲，胡麗葉，劉洋，等.創(chuàng)面負(fù)壓治療對糖尿病足創(chuàng)面肉芽組織EDA+FN的影響[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2017，42（3）：224-229.

[28] ?陳賓.糖尿病創(chuàng)面愈合中糖代謝紊亂與皮膚神經(jīng)病變的相關(guān)性分析研究[D].上海：上海交通大學(xué)，2010.

[29] ?Morykwas MJ，Argenta LC，Shelton-Brown EI，et al. Vacuum-assisted closure： a new method for wound control and treatment：animal studies and basic foundation [J]. Ann Plast Surg，1997，38（6）：553-562.

[30] ?Brem MH，Bail HJ，Biber R. Value of incisional negative pressure wound therapy in orthopaedic surgery [J]. Int Wound J，2014，11（S1）：3-5.

（收稿日期：2018-09-07 ?本文編輯：王 ? 蕾）