聲門(mén)上型喉癌的臨床治療策略

王楊帆，朱江

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 耳鼻咽喉科，重慶）

0 引言

喉癌是頭頸部最常見(jiàn)的腫瘤之一，96%～98%為鱗狀細(xì)胞癌，其他病理類(lèi)型少見(jiàn)。其中聲門(mén)上型喉癌是第二常見(jiàn)的類(lèi)型[1]。聲門(mén)上型喉癌雖然發(fā)病率低于聲門(mén)型喉癌，但早期癥狀多不典型，就診時(shí)多屬晚期，治療效果欠佳[2]。對(duì)于喉癌的治療，目前主要采用以手術(shù)為主的多學(xué)科綜合治療，在徹底清除腫瘤病變、實(shí)現(xiàn)局部控制的同時(shí)盡可能保存和重建喉的功能，在治愈腫瘤的同時(shí)提高患者的生活質(zhì)量是近年來(lái)學(xué)者們公認(rèn)的診療原則和探索目標(biāo)。在保喉率和生存率二者之間做出最佳選擇，亦是本綜述的討論目的。

1 手術(shù)治療

聲門(mén)上喉癌目前的主要治療方式包括開(kāi)放手術(shù)、經(jīng)口激光顯微手術(shù)（TLM）、經(jīng)口機(jī)器人手術(shù)（TORS）、放療（RT）和全身化療等[3]，由于喉涉及重要的呼吸、發(fā)聲、吞咽等功能，其功能的損害與否對(duì)患者的生活質(zhì)量有著決定性的影響。美國(guó)癌癥登記研究表明，非手術(shù)喉部保存策略的增加伴隨著喉癌患者生存率的降低[4-5]。因此，從患者的生存質(zhì)量上來(lái)看，以手術(shù)為主的綜合治療的患者術(shù)后生存質(zhì)量高于放化療，主要原因可能是放化療帶來(lái)的諸多不良反應(yīng)影響了患者的生存質(zhì)量。

1.1 經(jīng)口激光顯微手術(shù)（TLM）

T1～T2的早期聲門(mén)上喉癌患者可采用TLM、開(kāi)放喉部分切除、放療等治療方式。早期喉癌通常預(yù)后良好，那么治療的目標(biāo)就是在治愈的基礎(chǔ)上盡可能保存喉部正常結(jié)構(gòu)，最大限度地減少并發(fā)癥，降低成本。早期聲門(mén)上型喉癌與治療方式無(wú)關(guān)，但均應(yīng)選擇單一治療。TLM是目前公認(rèn)的治療聲門(mén)上型喉癌的有效方法，其主要的適應(yīng)證是腫瘤各邊界可完全暴露在激光可完整切除范圍內(nèi)的T1～T2期聲門(mén)上型喉癌及局限的杓會(huì)厭皺襞癌[6]。TLM腫瘤學(xué)結(jié)果可與早期聲門(mén)上型喉癌的開(kāi)放手術(shù)、輔助放化療相媲美。Canis等人[7]的臨床研究報(bào)告發(fā)現(xiàn)TLM治療的118例pT1和pT2聲門(mén)上型喉癌中，5年局控率為85%，Ⅰ期和Ⅱ期的總體生存率和無(wú)瘤生存率分別為76%和81%。Peretti等[8]通過(guò)58例pTis-pT2患者的臨床研究證實(shí)使用TLM的5年喉保留率為100%。除此之外，近期還有Meta分析顯示TLM作為早期聲門(mén)上喉癌的確切治療方案，對(duì)腫瘤的局部控制率優(yōu)于RT[9]。綜上，對(duì)于早期聲門(mén)上型喉癌的治療，TLM有著巨大的優(yōu)勢(shì)：①損傷小，無(wú)需前置氣管切開(kāi)、頸部無(wú)手術(shù)切口；②喉功能保留較開(kāi)放手術(shù)好；③患者住院成本低、痛苦小、恢復(fù)快。

1.2 經(jīng)口機(jī)器人手術(shù)（TORS）

與TLM相比，TORS是近十幾年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種治療頭頸部腫瘤的新型微創(chuàng)手術(shù)方法。其最大的優(yōu)勢(shì)就是有高質(zhì)量的三維可視空間，能夠在有限的空間內(nèi)使用靈活的機(jī)械臂操作，甚至可以完整切除較大的腫瘤。TORS的主要適應(yīng)證為T(mén)1～T2、部分T3（僅有會(huì)厭前間隙受累）的聲門(mén)上型喉癌。有臨床研究表明，TORS與開(kāi)放手術(shù)相比能提供相似的腫瘤學(xué)結(jié)果，在總體生存率和疾病特異生存率方面沒(méi)有顯著差異[10-12]。而且TORS組中患者吞咽功能恢復(fù)的更快，氣管導(dǎo)管拔除的時(shí)間和鼻胃管拔除的時(shí)間均較開(kāi)放手術(shù)組更短。一項(xiàng)法國(guó)研究小組的報(bào)告顯示，接受經(jīng)口機(jī)器人聲門(mén)上喉切除術(shù)的患者中有24%能夠在手術(shù)后24 h內(nèi)開(kāi)始經(jīng)口飲食。其余患者使用鼻胃管的平均使天數(shù)為8 d[13]。Asik等人[14]的Meta分析顯示，經(jīng)口激光聲門(mén)上手術(shù)組和經(jīng)口機(jī)器人聲門(mén)上手術(shù)組在平均總體生存率（77.0%和82.4%）和平均疾病特異性生存率（75.8%和87.0%）方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。經(jīng)口腔激光聲門(mén)上手術(shù)組832例患者中有164例復(fù)發(fā)（19.7%），而經(jīng)口腔機(jī)器人聲門(mén)上手術(shù)組66例患者中僅有6例復(fù)發(fā)（9%）。綜上，TORS有著不亞于TLM和開(kāi)放手術(shù)的術(shù)后生存率，但其對(duì)于患者喉功能的恢復(fù)所需時(shí)間更短，值得被推廣及應(yīng)用。

1.3 開(kāi)放手術(shù)

隨著診療技術(shù)的進(jìn)步，早期喉癌的診斷率越來(lái)越高，但是聲門(mén)上型喉癌早期的癥狀多不典型，患者對(duì)此病仍缺乏正確的認(rèn)識(shí)，所以中晚期聲門(mén)上型喉癌仍有很大比例。由于多數(shù)喉癌的預(yù)后較好，患者術(shù)后能獲得較長(zhǎng)的生存期，因而近年來(lái)，喉癌的治療策略發(fā)生了很大改變，喉功能保留重建手術(shù)對(duì)喉癌患者的術(shù)后生存質(zhì)量有著極其重要的意義。其保留喉功能的手術(shù)方式主要有：①T2～T3病變局限于會(huì)厭、杓會(huì)厭皺襞或喉前庭，未累杓狀軟骨及其他區(qū)域，可行喉水平部分切除；②T3聲門(mén)上型喉癌單側(cè)聲帶固定，僅累及同側(cè)環(huán)杓關(guān)節(jié)，可選擇擴(kuò)大的喉水平部分切除術(shù)或喉水平加垂直（3/4）部分切除術(shù)。也可行環(huán)狀軟骨上喉部分切除（環(huán)狀軟骨-舌骨固定術(shù)）；③T4聲門(mén)上型喉癌累及會(huì)厭谷或舌根，向前未超過(guò)舌輪廓乳頭，術(shù)前行肺功能測(cè)定預(yù)計(jì)患者可耐受吞咽訓(xùn)練時(shí)的誤吸，雙側(cè)聲帶活動(dòng)好，可選擇擴(kuò)大的喉水平部分切除術(shù)，帶狀肌肌筋膜瓣延長(zhǎng)修復(fù)舌根[15-16]。至少一側(cè)環(huán)杓關(guān)節(jié)的結(jié)構(gòu)和功能的完整是保留喉功能手術(shù)的基礎(chǔ)[17]。趙旭東等[18]對(duì)44例中晚期聲門(mén)上喉癌及會(huì)厭谷癌患者行擴(kuò)大水平喉部分切除術(shù)，即在原有聲門(mén)上水平喉部分切除術(shù)基礎(chǔ)上擴(kuò)大切除范圍，手術(shù)既可以完整地切除腫瘤，又能保留喉功能。其患者2年和3年生存率分別為72.7%和71.4%。術(shù)后隨訪無(wú)局部復(fù)發(fā)病例，拔管率為97.7%。35.5%的患者發(fā)聲良好?；颊咝g(shù)后都拔除鼻飼管。因此經(jīng)嚴(yán)格選擇手術(shù)適應(yīng)證的部分T3和極少數(shù)T4a期聲門(mén)上型喉癌患者仍可采取保留喉功能的外科手術(shù)。

1.4 頸淋巴結(jié)的處理

聲門(mén)上型喉癌的頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率居各型喉癌之首，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的一個(gè)重要因素，喉癌發(fā)生頸部轉(zhuǎn)移后，其5年生存率下降一半[19]。故術(shù)中對(duì)頸部淋巴結(jié)的處理是影響患者預(yù)后的重要因素。

頸部cN0的處理方式一般包括手術(shù)、放療或隨訪觀察。通常，如果考慮頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高的時(shí)候，應(yīng)實(shí)施頸部治療，根據(jù)腫瘤原發(fā)部位、頸部淋巴引流特點(diǎn)等，實(shí)施如擇區(qū)性頸清掃或選擇性頸部放療。頸部淋巴結(jié)處理方式與腫瘤原發(fā)灶處理方式相同，即喉部選擇開(kāi)放手術(shù)則頸部也同期手術(shù)治療，喉部選擇放療則頸部也行同期放療[20]。那么對(duì)于不同分期的cN0聲門(mén)上型喉癌患者，哪些分期需要處理頸部？處理頸部哪些區(qū)域？現(xiàn)仍有很多爭(zhēng)議。一般認(rèn)為，當(dāng)喉癌患者頸淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)＞15%時(shí)需要處理頸部[21-22]。Shen CX等人[23]研究表明，≥T2的聲門(mén)上型喉癌應(yīng)在處理原發(fā)灶的同時(shí)行同側(cè)或雙側(cè)Ⅱa和Ⅲ區(qū)擇區(qū)性頸淋巴清掃。Zhang等人[24]對(duì)220例cN0聲門(mén)上型喉癌患者的回顧性分析顯示Ⅱ區(qū)和Ⅲ區(qū)轉(zhuǎn)移最多，患病率分別為83.0%和46.8%。Ⅳ區(qū)隱匿性頸部轉(zhuǎn)移的患病率為1.7%，且這些患者均有Ⅱ區(qū)和Ⅲ區(qū)的轉(zhuǎn)移，因此，對(duì)于腫瘤未過(guò)中線的cN0聲門(mén)上型喉癌行Ⅱ區(qū)和Ⅲ區(qū)頸清掃是合理的。綜上，對(duì)于頸部cN0聲門(mén)上型喉癌患者，T1期可暫不處理頸部，嚴(yán)密隨訪觀察即可；≥T2期的患者根據(jù)腫瘤原發(fā)部位是否跨越中線，行同側(cè)或雙側(cè)Ⅱ區(qū)和Ⅲ區(qū)選擇性頸清掃，甚至可以選擇Ⅱa區(qū)和Ⅲ區(qū)超選擇性頸清掃。

對(duì)于頸部淋巴結(jié)陽(yáng)性（cN+）患者可采取的外科治療包括擇區(qū)頸清掃、改良性頸清掃和根治性頸清掃。Lopez等人[25]對(duì)159例接受了擇區(qū)頸清掃cN+患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)擇區(qū)頸清掃（Ⅱ～Ⅳ區(qū)）是有效的手術(shù)方式，可提供與改良頸清掃相當(dāng)?shù)男Ч?。擇區(qū)頸清掃的適應(yīng)證為頸部cN1和部分cN2患者（淋巴結(jié)未固定、無(wú)淋巴結(jié)包膜外侵犯、淋巴結(jié)＜3 cm、Ⅳ和Ⅴ區(qū)為觸及轉(zhuǎn)移、無(wú)多個(gè)區(qū)域多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）[26]。對(duì)cN2～3的患者，可選擇Ⅱ～Ⅴ區(qū)改良性頸清掃或根治性頸清掃；對(duì)腫瘤原發(fā)灶超過(guò)喉中線者或術(shù)前經(jīng)輔助檢查發(fā)現(xiàn)對(duì)側(cè)淋巴結(jié)有明確轉(zhuǎn)移特征者，應(yīng)行雙側(cè)頸清掃。此外，若術(shù)后頸部有高危因素（≥2個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、多個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)包膜外侵犯）或者N2～N3的患者要根據(jù)具體情況選擇放療或者同步放化療[27]。

2 放療

調(diào)強(qiáng)適形放療（IMRT）通過(guò)將輻射劑量與三維目標(biāo)區(qū)域相一致，同時(shí)保護(hù)唾液腺、脊髓、頸動(dòng)脈和咽縮肌等關(guān)鍵結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)了提高原發(fā)灶放射劑量，同時(shí)對(duì)正常組織毒性最小，最大程度保護(hù)正常器官，擴(kuò)大了放療適應(yīng)證，提高了生存率和生存質(zhì)量的目標(biāo)。對(duì)于早期（Ⅰ期和Ⅱ期）聲門(mén)上型喉癌，單純放療也顯示出不亞于手術(shù)的局部控制率和總體生存率，且患者在放療前后的嗓音質(zhì)量的測(cè)量結(jié)果與健康對(duì)照組相當(dāng)[28]。近期也有薈萃分析通過(guò)對(duì)照比較喉功能、局部控制率、疾病特異性生存率及總生存率等因素，比較早期聲門(mén)上型喉癌行放療和保喉手術(shù)的優(yōu)勢(shì)，分析更傾向于選擇手術(shù)治療早期聲門(mén)上型喉癌，因?yàn)槭中g(shù)較放療有更高的5年疾病特異性生存率和總生存率[9,29]。因此，對(duì)于早期聲門(mén)上型喉癌的放療更傾向于經(jīng)口手術(shù)無(wú)法充分暴露腫瘤而不愿選擇開(kāi)放手術(shù)的患者或因?yàn)槁殬I(yè)要求對(duì)術(shù)后嗓音質(zhì)量較高的患者。而對(duì)于晚期（ⅢⅣ期和Ⅳ期）聲門(mén)上型喉癌，綜合治療較單一放療效果更好。

3 化療

因?yàn)槁曢T(mén)上型喉癌的病理特點(diǎn)，單純化療并不能改善預(yù)后。隨著誘導(dǎo)化療以及同步放化療的開(kāi)展，對(duì)于晚期聲門(mén)上型喉癌患者提高喉功能保存率起到一定積極作用。Spector等人[30]的研究顯示合理地運(yùn)用誘導(dǎo)化療不僅可以預(yù)測(cè)療效，還能提高晚期喉癌患者的保喉率。而同步放化療也可作為有強(qiáng)烈保喉意愿的晚期聲門(mén)上型喉癌患者一種選擇方案。Shah等人[31]的研究表明，對(duì)于局部晚期喉癌，同步放化療和手術(shù)的總體生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而對(duì)于有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，可以行以鉑類(lèi)為主的化療方案聯(lián)合西妥昔單抗的靶向治療手段。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，聲門(mén)上型喉癌因其解剖位置的關(guān)系，臨床表現(xiàn)不典型，易發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，發(fā)現(xiàn)時(shí)多屬中晚期，應(yīng)行全面術(shù)前檢查，并根據(jù)腫瘤分期選擇治療方案。早期患者均應(yīng)考慮保留喉功能的治療方案，選擇手術(shù)或者放療的單一治療；而對(duì)于晚期患者應(yīng)選擇以手術(shù)為主的綜合治療策略，根據(jù)患者情況制定個(gè)性化治療方案，在保證生存率的前提下盡可能提高患者的生存質(zhì)量。

現(xiàn)在，免疫治療因其擁有更廣譜的抗癌效果、更持久的療效、更小的副作用以及可根據(jù)腫瘤特征設(shè)計(jì)相應(yīng)靶向治療等特點(diǎn)在頭頸部腫瘤的治療中越來(lái)越受到青睞，我們期望新型藥物的出現(xiàn)以及臨床診療手段的豐富，實(shí)現(xiàn)對(duì)聲門(mén)上型喉癌患者的個(gè)體化精準(zhǔn)治療，以達(dá)到保證患者生存率的同時(shí)提高患者生存質(zhì)量。