2018年歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)(EASL)肝細(xì)胞癌臨床實(shí)踐指南推薦要點(diǎn)

譯， 審校

1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝腫瘤內(nèi)科/復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所，上海 200032； 2.海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的發(fā)病率和死亡率在世界范圍內(nèi)仍居高不下，且呈全球化增長(zhǎng)的趨勢(shì)。歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)(EASL)最近發(fā)布了2018年版肝細(xì)胞癌臨床實(shí)踐指南，依據(jù)近年來(lái)大量最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對(duì)2012年EASL與歐洲癌癥治療研究組織(EORTC)聯(lián)合發(fā)布的肝細(xì)胞癌診療指南進(jìn)行全面更新和充實(shí)，旨在優(yōu)化HCC患者的診斷和治療。新版指南對(duì)我國(guó)臨床醫(yī)師具有較大的參考價(jià)值和指導(dǎo)意義。現(xiàn)將新版指南的推薦要點(diǎn)翻譯如下。

1 流行病學(xué)、風(fēng)險(xiǎn)因素和預(yù)防

·HCC發(fā)生率在歐洲及世界范圍內(nèi)都在增加；HCC是全球癌癥死亡的主要原因之一(證據(jù)：高)。

·抗乙肝疫苗可減少HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于所有新生兒和高危人群均推薦使用(證據(jù)：高；推薦：強(qiáng))。

·政府衛(wèi)生部門應(yīng)實(shí)施政策，預(yù)防丙肝/乙肝傳播，阻止慢性酒精濫用，并鼓勵(lì)能預(yù)防肥胖和代謝綜合征的生活方式(證據(jù)：高；推薦：強(qiáng))。

·通常而言，應(yīng)予治療慢性肝病以避免肝臟疾病進(jìn)展(證據(jù)：高；推薦：強(qiáng))。

·慢性肝炎攜帶患者推薦抗病毒治療，用于維持對(duì)慢性乙肝病毒的抑制和對(duì)丙肝的持續(xù)病毒應(yīng)答，這樣可以阻止慢性肝炎進(jìn)展為肝硬化和HCC(證據(jù)：高；推薦：強(qiáng))。

·一旦確診肝硬化，抗病毒治療對(duì)于預(yù)防肝硬化進(jìn)展和失代償是有益的。有效的抗病毒治療能減少但不能消除發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)(證據(jù)：中)。抗病毒治療應(yīng)該遵循EASL慢性乙型和丙型肝炎的治療指南。

·具有丙肝相關(guān)肝硬化和HCC的患者，在根治性治療后，即使繼續(xù)應(yīng)用直接抗病毒藥物(DAA)治療獲得持續(xù)病毒應(yīng)答，仍有HCC高復(fù)發(fā)率。目前尚不清楚這是否意味著在進(jìn)展期肝硬化中HCC發(fā)生具有內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)，或DAA治療增加了HCC復(fù)發(fā)率。因此，鼓勵(lì)進(jìn)一步的研究。當(dāng)前，對(duì)于這些患者建議密切監(jiān)測(cè)。必須權(quán)衡病毒治愈對(duì)潛在的更高的HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的獲益(證據(jù)：低；推薦：強(qiáng))。

·已證實(shí)，咖啡能減少慢性肝病患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)該鼓勵(lì)這類患者喝咖啡(證據(jù)：中；推薦：強(qiáng))。

2 監(jiān)測(cè)

·應(yīng)改進(jìn)判定高風(fēng)險(xiǎn)人群的篩選程序的實(shí)施。這樣的程序是以公共健康為目標(biāo)，針對(duì)減少HCC相關(guān)及總的肝臟相關(guān)疾病的死亡(證據(jù)：低；推薦：強(qiáng))。

·具有發(fā)生HCC高風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)該進(jìn)入監(jiān)測(cè)流程。政府衛(wèi)生政策和研究機(jī)構(gòu)應(yīng)該加強(qiáng)這些需求(證據(jù)：中；推薦：強(qiáng))。

·監(jiān)測(cè)無(wú)肝硬化的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者，其作用尚不確定(證據(jù)：低)。

·應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)的人員應(yīng)用腹部超聲每6個(gè)月對(duì)所有高危人群進(jìn)行監(jiān)測(cè)(證據(jù)：中；推薦：強(qiáng))。

·仍然缺乏早期準(zhǔn)確檢測(cè)的腫瘤生物標(biāo)志物。所獲得的數(shù)據(jù)表明，生物標(biāo)志物檢測(cè)(如甲胎蛋白、甲胎蛋白異質(zhì)體-L3、異常凝血酶原)在早期HCC常規(guī)監(jiān)測(cè)的成本-效益方面尚不理想(證據(jù)：低)。

·等待肝移植的患者應(yīng)監(jiān)測(cè)HCC以發(fā)現(xiàn)和處理腫瘤發(fā)生或腫瘤應(yīng)答，并幫助確立移植優(yōu)先順序(證據(jù)：低；推薦：強(qiáng))。

3 診斷

·具有肝硬化背景HCC患者的診斷應(yīng)依據(jù)非侵入性標(biāo)準(zhǔn)和/或病理(證據(jù)：高；推薦：強(qiáng))。

·無(wú)肝硬化背景患者的HCC診斷需要病理證實(shí)(證據(jù)：中；推薦：強(qiáng))。

·HCC的病理診斷需要根據(jù)國(guó)際共識(shí)推薦，應(yīng)用必要的組織學(xué)和免疫組織學(xué)分析(證據(jù)：高；推薦：強(qiáng))。

·非侵入性標(biāo)準(zhǔn)只能用于結(jié)節(jié)直徑≥1 cm的肝硬化患者，根據(jù)高預(yù)測(cè)概率以及基于多相增強(qiáng)CT，動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI(證據(jù)：高；推薦：強(qiáng))或?qū)Ρ仍鰪?qiáng)超聲造影(證據(jù)：中；推薦：弱)的影像技術(shù)。診斷基于對(duì)HCC典型影像特征的識(shí)別，根據(jù)影像技術(shù)或?qū)Ρ葎┒兴煌?/p>

·由于較高的敏感性和具備全肝分析能力，應(yīng)首選增強(qiáng)CT或MRI(證據(jù)：高；推薦：強(qiáng))。

·全身FDG PET-掃描由于假陰性率高，不推薦用于HCC的早期診斷(證據(jù)：低；推薦：強(qiáng))。

4 復(fù)查對(duì)策

·對(duì)發(fā)生HCC高風(fēng)險(xiǎn)的患者，超聲發(fā)現(xiàn)直徑<1 cm的結(jié)節(jié)應(yīng)在第一年每間隔4個(gè)月內(nèi)隨訪。如果結(jié)節(jié)數(shù)目和大小沒(méi)有增加，隨后監(jiān)測(cè)可恢復(fù)到常規(guī)6個(gè)月的間隔(證據(jù)：低；推薦：弱)。

·對(duì)于肝硬化患者，結(jié)節(jié)直徑≥1 cm HCC的診斷可依據(jù)非侵入性影像標(biāo)準(zhǔn)和/或通過(guò)活檢病理確定(證據(jù)：高；推薦：強(qiáng))。

·重復(fù)活檢推薦用于前次病理無(wú)明確組織學(xué)結(jié)論或發(fā)現(xiàn)不一致的患者，或隨訪中病灶增長(zhǎng)或強(qiáng)化模式變化但影像上仍不能診斷HCC的患者(證據(jù)：低；推薦：強(qiáng))。

5 分期系統(tǒng)和治療抉擇

·用于HCC臨床決策的分期系統(tǒng)應(yīng)包括腫瘤負(fù)荷、肝功能和體質(zhì)狀態(tài)(證據(jù)：高；推薦：強(qiáng))。

·巴塞羅那肝癌(BCLC)分期系統(tǒng)已被反復(fù)驗(yàn)證，推薦用于預(yù)后預(yù)測(cè)和治療抉擇(證據(jù)：高；推薦：強(qiáng))。

·應(yīng)用分期遷移概念推薦BCLC分期非對(duì)應(yīng)的治療策略。

·依據(jù)臨床數(shù)據(jù)、分子分型或生物標(biāo)志工具改進(jìn)BCLC分期(特別是B期和C期)，應(yīng)進(jìn)一步增進(jìn)理解結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)、治療抉擇和臨床試驗(yàn)分層。這需要臨床驗(yàn)證。

·需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論，充分獲取患者資料，制定個(gè)體化的治療方案(證據(jù)：低；推薦：強(qiáng))。

6 治療應(yīng)答評(píng)估

·HCC局部區(qū)域治療應(yīng)答的評(píng)估應(yīng)依據(jù)改良的RECIST(mRECIST)標(biāo)準(zhǔn)(證據(jù)：中；推薦：強(qiáng))。對(duì)于全身治療，推薦使用mRECIST和RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)(證據(jù)：低；推薦：弱)。應(yīng)用血清標(biāo)志物(如甲胎蛋白AFP)水平的變化評(píng)估應(yīng)答尚待研究。

·多相對(duì)比增強(qiáng)CT或MRI推薦用于評(píng)估手術(shù)切除、局部區(qū)域治療或全身治療的療效(證據(jù)：中；推薦：弱)。

7 肝切除

·無(wú)肝硬化HCC患者推薦外科切除為首選治療(證據(jù)：低；推薦：強(qiáng))。

·有肝硬化背景的HCC手術(shù)切除指征應(yīng)依據(jù)多個(gè)參數(shù)綜合評(píng)估，包括肝功能、門脈高壓、肝臟切除范圍、預(yù)期殘余肝體積、體質(zhì)狀態(tài)和合并的基礎(chǔ)疾病(證據(jù)：高；推薦：強(qiáng))。

·肝硬化患者肝切除術(shù)圍手術(shù)期死亡率應(yīng)低于3%(證據(jù)：高；推薦：強(qiáng))。

·肝切除推薦用于任何大小的單發(fā)HCC，尤其適用腫瘤直徑>2 cm、肝功能儲(chǔ)備良好且有足夠的殘余肝體積(證據(jù)：高；推薦：強(qiáng))。

·在有經(jīng)驗(yàn)的中心，肝切除應(yīng)考慮腹腔鏡/微創(chuàng)術(shù)式，尤其是位于前側(cè)方和表淺部位的腫瘤(證據(jù)：中；推薦：弱)。

·具有2或3個(gè)結(jié)節(jié)符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的HCC依據(jù)患者體質(zhì)狀態(tài)、共病情況、肝功能儲(chǔ)備和殘肝體積等適合肝切除(證據(jù)：低；推薦：弱)。

·HCC侵犯大血管是肝切除的禁忌證。對(duì)于肝段或亞肝段水平的遠(yuǎn)端門靜脈侵犯的手術(shù)干預(yù)值得依據(jù)前瞻性的設(shè)計(jì)方案進(jìn)行研究(證據(jù)：中)。

·由于未證實(shí)改善手術(shù)切除患者的生存結(jié)局，不推薦術(shù)前新輔助治療和術(shù)后輔助治療(證據(jù)：高；推薦：強(qiáng))。鼓勵(lì)開(kāi)展進(jìn)一步的新藥臨床試驗(yàn)。

·由于治療后復(fù)發(fā)率高，推薦根治術(shù)后隨訪(證據(jù)：高；推薦：強(qiáng))。隨訪間隔沒(méi)有明確界定。術(shù)后第一年，3～4個(gè)月的間隔是可行的。

8 肝移植

·肝移植推薦用于符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)但不適合切除HCC的一線治療(證據(jù)：高；推薦：強(qiáng))。米蘭標(biāo)準(zhǔn)是HCC患者肝移植選擇的基準(zhǔn)，也是其他移植標(biāo)準(zhǔn)比較的基礎(chǔ)。

·HCC肝移植的擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)成共識(shí)。超米蘭標(biāo)準(zhǔn)患者在確定的方案內(nèi)成功降期到米蘭標(biāo)準(zhǔn)后可考慮肝移植(證據(jù)：中；推薦：弱)。

·考慮用腫瘤生物學(xué)標(biāo)志物(其中AFP最為相關(guān))、對(duì)新輔助治療的反應(yīng)、過(guò)渡或降期腫瘤治療、結(jié)合腫瘤大小和結(jié)節(jié)數(shù)等的組合標(biāo)準(zhǔn)有可能取代移植的傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)。組合標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)能被研究確定其先驗(yàn)性、前瞻性合法及任何時(shí)候可審查性(證據(jù)：低；推薦：強(qiáng))。

·腫瘤血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移是HCC肝移植的絕對(duì)禁忌(證據(jù)：高)。

·使用邊緣尸體供肝對(duì)HCC肝移植無(wú)禁忌(證據(jù)：中)。在等待肝移植隊(duì)列中有或無(wú)HCC的患者，如何優(yōu)先分配尸體供肝很復(fù)雜且沒(méi)有適用所有地區(qū)的體系。對(duì)于HCC的優(yōu)先標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該至少包括腫瘤負(fù)荷、腫瘤生物學(xué)指征、等待移植時(shí)間和對(duì)腫瘤治療的應(yīng)答(證據(jù)：中；推薦：強(qiáng))。

·在依據(jù)等待移植隊(duì)列組成和動(dòng)態(tài)變化制定的患者選擇和優(yōu)先順序方面，移植獲益決策需考慮傳統(tǒng)的緊迫和實(shí)用原則(證據(jù)：中；推薦：弱)。

·對(duì)HCC肝移植患者，如果合適則推薦移植前(新輔助)局部區(qū)域治療，可以減少移植前退出的風(fēng)險(xiǎn)，并減少移植后復(fù)發(fā)，尤其當(dāng)腫瘤達(dá)到完全或部分消退(證據(jù)：低；推薦：強(qiáng))。

·盡管在歐洲活體肝移植對(duì)HCC貢獻(xiàn)仍有限，在有經(jīng)驗(yàn)的中心，依據(jù)移植隊(duì)列中等待時(shí)間和動(dòng)態(tài)變化以及供體-受體之間雙平衡原則，活體肝移植仍是HCC患者的一個(gè)選擇(證據(jù)：低)。

9 局部消融和體外放射治療

·射頻熱消融是不適合外科手術(shù)的BCLC-0期和A期HCC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療(證據(jù)：高；推薦：強(qiáng))。依據(jù)技術(shù)因素(腫瘤部位)、患者肝臟和肝外狀況，2～3 cm單個(gè)腫瘤的熱消融是手術(shù)切除的替代治療。

·合適部位極早期(BCLC-0期)可外科治療的HCC患者，也可采用射頻消融作為患者的一線治療(證據(jù)：中；推薦：強(qiáng))。

·微波消融在腫瘤局部控制和患者生存方面顯示良好的療效(證據(jù)：低)。其他消融治療正在研究中。

·對(duì)某些技術(shù)上不適宜熱消融，尤其是腫瘤<2 cm的患者，可選擇乙醇注射(證據(jù)：高；推薦：強(qiáng))。

·體外放療正在研究中。目前尚無(wú)強(qiáng)有力的證據(jù)支持此項(xiàng)療法用于HCC的治療(證據(jù)：低；推薦：弱)。

10 經(jīng)動(dòng)脈治療

·經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(TACE)推薦用于BCLC-B期患者且應(yīng)選擇性施行(證據(jù)：高；推薦：強(qiáng))。藥物洗脫微球顯示與常規(guī)TACE(cTACE，超液態(tài)碘油-明膠海綿顆粒)相似的效果，兩種方式均可應(yīng)用(證據(jù)：高；推薦：強(qiáng))。TACE不用于失代償性肝病、進(jìn)展性肝和/或腎功能障礙、大血管侵犯或肝外播散的患者(證據(jù)：高；推薦：強(qiáng))。沒(méi)有充分的證據(jù)推薦選擇性動(dòng)脈化療和單純碘油栓塞(證據(jù)：中)。

·Y90微球放療栓塞/選擇性內(nèi)放射治療(TARE/SIRT)已經(jīng)在BCLC-A期移植過(guò)渡治療患者中進(jìn)行研究，并在BCLC-B期與TACE比較以及在BCLC-C期與索拉非尼比較?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示其良好的安全性以及局部腫瘤控制，但沒(méi)有顯示出對(duì)BCLC-B期和C期患者總體生存獲益。TARE的亞組患者是否獲益尚待確定(證據(jù)：中)。

·沒(méi)有充分的證據(jù)推薦能更好地選擇適合BCLC-B期患者首次或后續(xù)TACE治療的評(píng)分(證據(jù)：中)。

11 全身治療

·索拉非尼是HCC的標(biāo)準(zhǔn)一線全身治療，適用于肝功能儲(chǔ)備良好(Child-Pugh A級(jí))的進(jìn)展期HCC(BCLC-C期)或更早期的腫瘤進(jìn)展或不適合局部區(qū)域治療的患者(證據(jù)：高；推薦：強(qiáng))。

·侖伐替尼顯示了非劣于索拉非尼的療效，也被推薦經(jīng)批準(zhǔn)后用于HCC一線治療，適用于肝功能儲(chǔ)備(Child-Pugh A級(jí))和體質(zhì)狀態(tài)均良好、門靜脈主干未受侵犯的BCLC-C期HCC或腫瘤進(jìn)展或不適合局部區(qū)域治療的患者(證據(jù)：高；推薦：強(qiáng))。

·尚未確立預(yù)測(cè)一線或二線全身治療應(yīng)答的臨床或分子標(biāo)志物(證據(jù)：中)。

·瑞戈非尼推薦用于索拉非尼治療耐受和進(jìn)展、肝功能儲(chǔ)備(Child-Pugh A級(jí))和體質(zhì)狀態(tài)均良好的患者的二線治療(證據(jù)：高；推薦：強(qiáng))。最近的臨床研究顯示，卡博替尼(Cabozantinib)的生存獲益優(yōu)于安慰劑組。

·基于非對(duì)照但有價(jià)值的數(shù)據(jù)，納武單抗(Nivolumab)免疫治療在尚未按慣例獲得Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)的情況下已被FDA批準(zhǔn)用于二線治療。目前尚無(wú)充分?jǐn)?shù)據(jù)可供明確的推薦(證據(jù)：中；推薦：弱)。

·不推薦隨機(jī)試驗(yàn)中未達(dá)到治療終點(diǎn)的治療。進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)需要確認(rèn)非劣效性或在亞組分析中有更好結(jié)果的任何趨勢(shì)(證據(jù)：高)。TARE聯(lián)合全身治療的研究正在進(jìn)行中。

·不適合肝移植的BCLC-D期患者應(yīng)接受姑息性支持治療，包括疼痛處理、營(yíng)養(yǎng)和心理支持。這些患者通常不考慮入組臨床試驗(yàn)(證據(jù)：低；推薦：強(qiáng))。

12 姑息和最佳支持治療

·對(duì)有肝硬化的HCC患者，對(duì)乙酰氨基酚(撲熱息痛)最高3 g/d可用于治療輕度疼痛。對(duì)于有肝硬化的患者，盡可能避免非甾體類抗炎藥物。阿片類藥物可用來(lái)處理中重度癌痛，需注意積極預(yù)防便秘(證據(jù)：低；推薦：弱)。

·引起疼痛的或有顯著自發(fā)性繼發(fā)骨折風(fēng)險(xiǎn)的骨轉(zhuǎn)移可從姑息性放療中獲益(證據(jù)：低)。

·重度肝硬化患者使用精神類藥物，尤其是苯二氮卓類治療焦慮會(huì)增加跌倒和受傷及神智改變的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)肝硬化肝功能異常的HCC患者應(yīng)慎用這類藥物(證據(jù)：低；推薦：強(qiáng))。

·依據(jù)患者病情推薦相應(yīng)的心理-腫瘤治療支持和充足的營(yíng)養(yǎng)(證據(jù)：低；推薦：強(qiáng))。

13 試驗(yàn)設(shè)計(jì)與終點(diǎn)

·對(duì)于驗(yàn)證主要治療(局部區(qū)域治療或全身治療)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，其首要觀察終點(diǎn)應(yīng)為總體生存(OS)，而對(duì)于切除或消融術(shù)后輔助治療推薦無(wú)復(fù)發(fā)生存或至應(yīng)答時(shí)間(推薦：強(qiáng))。

·對(duì)于驗(yàn)證等待肝移植HCC患者的新輔助治療，推薦OS、腫瘤相關(guān)死亡和等待移植退出率為首要終點(diǎn)(推薦：強(qiáng))。

·沒(méi)有理想的觀察終點(diǎn)可替代HCC的OS。不建議至進(jìn)展時(shí)間(TTP)和無(wú)進(jìn)展生存(PFS)作為首要觀察終點(diǎn)(證據(jù)：高；推薦：弱)。

·客觀應(yīng)答率(ORR)，尤其是mRECIST評(píng)估中完全應(yīng)答的，與熱消融和TACE治療患者的OS相關(guān)(證據(jù)：高)。TACE或熱消融Ⅱ期臨床試驗(yàn)可分別考慮應(yīng)用ORR和完全應(yīng)答為首要終點(diǎn)(推薦：弱)。相反，ORR及疾病控制率與接受全身治療患者的OS沒(méi)有很強(qiáng)的相關(guān)性。

·驗(yàn)證全身治療的Ⅱ期研究需要隨機(jī)化，并以O(shè)S作為首要終點(diǎn)(推薦：強(qiáng))。ORR、TTP和無(wú)復(fù)發(fā)生存可作為次要終點(diǎn)評(píng)估。

·建議用RECIST1.1和mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估接受全身治療的HCC應(yīng)答(推薦：弱)。用血清生物標(biāo)志物(如AFP)變化來(lái)評(píng)估應(yīng)答尚在研究中。

·應(yīng)使用BCLC分期系統(tǒng)、Child-Pugh肝功能評(píng)分及ECOG體質(zhì)狀態(tài)評(píng)分選擇臨床試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)人群(推薦：強(qiáng))。

·隨機(jī)試驗(yàn)中在隨機(jī)分組前對(duì)預(yù)后因素分層至關(guān)重要，應(yīng)予推薦(證據(jù)：高；推薦：強(qiáng))。

·Ⅱ期和Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)中的對(duì)照組應(yīng)為當(dāng)前指南所確立的標(biāo)準(zhǔn)治療。當(dāng)缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療(輔助治療試驗(yàn)，三線治療試驗(yàn))時(shí)，推薦安慰劑對(duì)照(推薦：強(qiáng))。

·推薦在臨床和診斷試驗(yàn)前先行肝活檢和血樣采集(推薦：強(qiáng))。

本文譯自：European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma [J]. J Hepatol, 2018.[Epub ahead of print]. DOI: 10.1016/j.jhep.2018.03.019.

doi:10.3969/j.issn.1006-5709.2018.06.002