羧芐西林鈉合成生產(chǎn)工藝的改進研究

柴依群

（上海上藥新亞藥業(yè)有限公司新先鋒制藥廠，上海201203）

0 引言

羧芐西林鈉成品的生產(chǎn)工藝為主要原材料經(jīng)縮合、成鹽等反應后生成中間產(chǎn)品（即羧芐西林鈉粗品），然后中間產(chǎn)品再經(jīng)精制及冷凍干燥后生成羧芐西林鈉成品。羧芐西林鈉是原上海第四制藥廠在20世紀70年代研制生產(chǎn)的半合抗類產(chǎn)品，歷經(jīng)幾十年的生產(chǎn)，產(chǎn)品經(jīng)過多次的二次開發(fā)，雖然生產(chǎn)技術水平有所提高，但仍未有實質(zhì)性突破，對環(huán)境污染較大。同時，羧芐西林鈉歸屬于β-內(nèi)酰胺類，結構中帶有2個羧基，易引濕開環(huán)失去活性，容易引發(fā)生產(chǎn)成本高、收率低、質(zhì)量較不穩(wěn)定等一系列問題。

基于上述問題，本文主要研究與探討羧芐西林鈉粗品生產(chǎn)工藝（即合成生產(chǎn)工藝）的改進，通過改進合成工藝及加強對關鍵工藝點的控制，使得產(chǎn)品的生產(chǎn)效率與質(zhì)量有所提高。

圖1 羧芐西林鈉結構式

1 羧芐西林鈉概述

1.1 名稱、化學結構、理化性質(zhì)及用途

1.1.1 名稱

中文名：羧芐西林鈉；英文名：Carbenicllin Sodium；化學名：6-（-羧基，苯乙酰氨基）青霉素烷酸雙鈉鹽。

1.1.2 化學結構

羧芐西林鈉的結構式如圖1所示。其分子式：C47H14N2Na2O6S；分子量：422。

1.1.3 理化性質(zhì)

羧芐西林鈉為類白色粉末，無臭、味苦，對熱不穩(wěn)定，吸濕性強。此外，在溶解性方面，羧芐西林鈉易溶于水和95%乙醇，在酸性或堿性溶液中極其不穩(wěn)定。

1.1.4 用途

羧芐西林鈉主要用于治療由綠膿桿菌引起的泌尿道感染、肺部、膽道、腦膜以及燒傷創(chuàng)面的感染等，不適用于治療陽性桿菌的感染，更加不適用于治療耐藥性葡萄球菌的感染。

1.2 質(zhì)量標準

1.2.1 羧芐西林鈉成品的質(zhì)量標準

羧芐西林鈉成品的質(zhì)量標準如表1所示。

1.2.2 羧芐西林鈉粗品的質(zhì)量標準

合成工藝變更前后羧芐西林鈉粗品的企業(yè)質(zhì)量標準對比如表2所示。

表1 羧芐西林鈉成品的質(zhì)量標準

2 羧芐西林鈉合成工藝的改進

2.1 合成生產(chǎn)工藝流程

原羧芐西林鈉合成工藝流程如圖2所示，改進后的羧芐西林鈉合成工藝流程如圖3所示。

2.2 新合成工藝與原合成工藝比較

羧芐西林鈉的新合成工藝與原合成工藝的比較如表3所示。

3 改進后的新合成工藝研究

3.1 實驗材料與分析儀器

3.1.1 實驗材料

苯基丙二酸，工業(yè)級；醋酸酐，工業(yè)級；丙酮，工業(yè)級；催化劑，工業(yè)級；焦亞硫酸鈉，試劑級；EDTA二鈉，試劑級；乙酸乙酯，工業(yè)級；保護劑，工業(yè)級；6-氨基青霉烷酸（6-APA），工業(yè)級；碳酸氫鈉，試劑級；精鹽，食用級；鹽酸，試劑級；活性炭，藥用級；異

辛酸鈉，工業(yè)級。

表2 合成工藝變更前后羧芐西林鈉粗品的企業(yè)質(zhì)量標準對比

圖2 原羧芐西林鈉合成工藝流程

圖3 改進后的羧芐西林鈉合成工藝流程

表3 羧芐西林鈉的新合成工藝與原合成工藝的比較

3.1.2 分析儀器

三口燒瓶、電子恒速攪拌器、分液漏斗、梅特勒酸度計、布氏漏斗、水浴鍋、高效液相儀、旋光儀等。

3.2 實驗過程

3.2.1 苯丙二酸復合物的制備

在250 mL干燥的三口燒瓶中加入75.9 mL丙酮、39.6 mL醋酸酐攪拌，用水浴鍋加熱到30℃，緩慢加入30 g苯基丙二酸攪拌；加入2.5 mL催化劑，緩慢攪拌15～18 h；在1 000 mL三口燒瓶中加入0.45 g焦亞硫酸鈉、0.3 g EDTA二鈉、450 mL注射用水，冷卻至5～6℃待用；滴入攪拌器過夜，溶液升溫至10～15℃，緩慢攪拌1 h；過濾，水洗至pH值為中性，干燥。

3.2.2 羧芐西林鈉水合物的制備

在250 mL干燥的三口燒瓶中加入10.6 g 6-APA、78 mL乙酸乙酯，攪拌，用水浴鍋升溫至20～25℃；緩慢加入28 mL保護劑，加熱，完全回流1 h至溶液澄清，冷卻至24～26℃，加入14.6 g苯基丙二酸復合物；用水浴鍋加熱至25～28℃，攪拌4.5～5.0 h；在250 mL三口燒瓶中加入80 mL注射用水，加入上述混合物；用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.0±0.2；靜置分層，取水層，酯層用30 mL注射用水洗滌，合并水層；加入至250 mL三口燒瓶，再加入10 g氯化鈉溶解，加入120 mL乙酯，于10～15℃用15%鹽酸調(diào)pH值至1.5±0.1；靜置分層，取酯層，水層用40 mL乙酯洗滌；分層，取酯層，合并酯層；加2 g活性炭，脫色，過濾，在250 mL三口燒瓶中加入上述濾液，濾瓶中用5 mL乙酯沖洗至三口燒瓶中，適中攪拌，加熱至23～27℃；用異辛酸鈉進行成鹽反應，過濾，干燥。

3.3 實驗結果

按照3.2新的合成工藝，共制備16批羧芐西林鈉粗品小樣進行實驗，結果如表4所示。

4 控制羧芐西林鈉粗品中溶劑殘留量的工藝研究

4.1 研究簡介

在羧芐西林鈉粗品的新合成工藝試生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)冷凍干燥精制后的羧芐西林鈉成品出現(xiàn)了溶劑殘留（乙酸乙酯）超標的現(xiàn)象。在偏差調(diào)查過程中，對羧芐西林鈉粗品取樣進行了溶劑殘留的檢驗分析，結果顯示羧芐西林鈉粗品的溶劑殘留中丙酮殘留量基本為0.4%左右，乙酸乙酯殘留量基本為0.9%～1.0%，表明羧芐西林鈉粗品的溶劑殘留中丙酮殘留量處于可控狀態(tài)，而溶劑殘留中的乙酸乙酯殘留量偏高?；隰绕S西林鈉成品質(zhì)量標準的規(guī)定：殘留溶劑乙酸乙酯≤0.5%、丙酮≤0.5%，要求在生產(chǎn)過程中必須對中間產(chǎn)品（即羧芐西林鈉粗品）的溶劑殘留指標加以嚴格控制，必須對羧芐西林鈉合成工藝的關鍵控制點加以研究，以控制羧芐西林鈉粗品的溶劑殘留量（主要針對乙酸乙酯）。

為此，可采取以下措施：（1）修訂羧芐西林鈉粗品質(zhì)量標準，將溶劑殘留考察項目納入其中；（2）分析研究羧芐西林鈉粗品合成工藝的關鍵控制點，以求控制羧芐西林鈉粗品的溶劑殘留量。

經(jīng)分析，成鹽反應是制得羧芐西林鈉粗品的關鍵一步，其反應溫度和反應釜攪拌速度可能會影響羧芐西林鈉粗品的溶劑殘留量，最終影響羧芐西林鈉成品的質(zhì)量。經(jīng)過一系列的實驗，我們終于從控制成鹽反應的溫度和反應釜攪拌速度上找到切入點，解決了羧芐西林鈉粗品中溶劑殘留量高的問題。

表4 新工藝制備的羧芐西林鈉粗品小樣實驗結果（6-A PA投料量：10.6 g）

4.2 實驗研究

4.2.1 實驗儀器

500 mL三口燒瓶、電子恒速攪拌器、恒溫水浴鍋、溫度計、滴液漏斗、燒杯、量筒、抽濾瓶、布氏漏斗、旋片式真空泵、濾紙、剪刀、電子天平、干燥箱、氣相色譜儀等。

4.2.2 實驗過程

這天又是一個暴熱的天氣，一早太陽就烈得讓人叫苦不堪；活人還有一口氣可嘆，但死人就麻煩了?？吞美锩懿煌革L，逝者腳后還點著長明燈，使得客堂里更加悶熱。到了中午邊，母親張彩鳳和姐夫方竹的嘴里就吐出白泡來，像捉上岸的螃蟹；空氣越發(fā)混濁，散發(fā)出異樣的氣味。照理，逝者須在家里停上三天；但在這種情況下，就不得不提前入殯，停柩待葬了。

（1）量取羧芐西林溶液150 mL倒入三口燒瓶中，開啟攪拌器，設置實驗轉(zhuǎn)速；

表5 攪拌速度為15 r/min時樣品的乙酸乙酯殘留量

（2）打開水浴鍋開關，設置實驗溫度；

（3）加入異辛酸鈉溶液進行成鹽反應；

（4）成鹽反應結束后，過濾，洗滌，干燥，取樣分析乙酸乙酯的殘留量。

4.2.3 實驗結果

（1）攪拌速度為15 r/min、成鹽反應溫度分別為20℃、25℃、30℃時，對應的樣品乙酸乙酯殘留量結果如表5所示。

（2）攪拌速度為20 r/min、成鹽反應溫度分別為20℃、25℃、30℃時，對應的樣品乙酸乙酯殘留量結果如表6所示。

（3）攪拌速度為30 r/min、成鹽反應溫度分別為20℃、25℃、30℃時，對應的樣品乙酸乙酯殘留量結果如表7所示。

從表5～表7的實驗數(shù)據(jù)可以看到：當攪拌速度為15 r/min、成鹽反應溫度為25℃時，樣品的溶劑殘留量（乙酸乙酯）均≤0.6%，且數(shù)據(jù)較穩(wěn)定。

表6 攪拌速度為20 r/min時樣品的乙酸乙酯殘留量

表7 攪拌速度為30 r/min時樣品的乙酸乙酯殘留量

5 結語

羧芐西林鈉的原合成工藝生產(chǎn)步驟多，產(chǎn)品收率較低，質(zhì)量較不穩(wěn)定，同時對環(huán)境的污染大。現(xiàn)通過改進羧芐西林鈉的合成生產(chǎn)工藝，提高了產(chǎn)品質(zhì)量與收率，同時減少了生產(chǎn)過程對環(huán)境的污染，簡化了操作步驟，反應條件溫和，易于控制，其合成收率提高了20%，羧芐西林鈉粗品含量提高了7%。

本文在改進羧芐西林鈉合成工藝的同時，也變更了羧芐西林鈉粗品的質(zhì)量標準，將溶劑殘留考察項目納入其中，并通過實驗研究確認，羧芐西林鈉合成工藝中成鹽反應的最佳反應溫度為25℃、反應釜最佳攪拌速度為15 r/min。

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015.

[2]任重倫.藥物合成中的氨基化合物環(huán)合反應[J].廣東藥學，1998（1）：20-22.