他克莫司促進(jìn)周圍神經(jīng)再生的研究進(jìn)展

何新澤，王成剛，于立志，楊 濤，張克民，孫金占，王 培

(1濱州市中心醫(yī)院,山東濱州251700；2承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,河北 承德067000)

0 引言

周圍神經(jīng)損傷以后的修復(fù)過程非常復(fù)雜,由于緩慢的神經(jīng)再生速度(約 1 mm/d［1－2］)以及神經(jīng)功能不完整恢復(fù),使得50%以上［3］的患者對周圍神經(jīng)修復(fù)恢復(fù)不滿意。

損傷后周圍神經(jīng)病理生理變化有獨(dú)特的特點(diǎn)。首先損傷神經(jīng)軸突的發(fā)生Wallerian變性以及神經(jīng)髓鞘崩解,然后形成新的軸突再生,與遠(yuǎn)端建立神經(jīng)聯(lián)絡(luò),完成其功能的恢復(fù)。在神經(jīng)營養(yǎng)因子指示信號誘導(dǎo)下,再生神經(jīng)錐逐漸延長。但是由于損傷處纖維增生形成外界屏障,使得部分未通過神經(jīng)內(nèi)膜管的生長錐軸芽逐漸退化、消失［1－3］,從而造成神經(jīng)功能恢復(fù)缺失。

鈍挫傷、切割傷、牽拉傷等導(dǎo)致神經(jīng)損傷差異很大,這決定了神經(jīng)損傷的程度不同,治療方法的選擇更需要根據(jù)傷情個體化治療。臨床依據(jù)周圍神經(jīng)損傷的 Sunderland 分型［4］。 其中Ⅰ型、Ⅱ型周圍神經(jīng)損傷可以通過應(yīng)用促神經(jīng)生長藥物、電刺激等輔助治療；Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型周圍神經(jīng)損傷可以通過顯微外科技術(shù)修復(fù),同時輔助保守治療,可取得更好的恢復(fù)效果［5－6］。

隨著科技不斷的發(fā)展,周圍神經(jīng)損傷后的修復(fù)技術(shù)不斷發(fā)展,已經(jīng)進(jìn)入技術(shù)的平臺期［7］。神經(jīng)損傷修復(fù)過程中纖維細(xì)胞增生,不可避免的出現(xiàn)瘢痕,遇到瘢痕屏障神經(jīng)生長錐退化,影響修復(fù)效果。因此,在神經(jīng)損傷后針對性的進(jìn)行藥物治療,研發(fā)新型促進(jìn)神經(jīng)再生藥物也成為近期研究的熱點(diǎn)。

輔助保守治療應(yīng)用促神經(jīng)生長藥物,在不斷探索應(yīng)用,目前,各種神經(jīng)生長因子以及神經(jīng)營養(yǎng)因子、維生素B族及其衍生物、人組織激肽釋放酶、纖溶酶原激活物、重組促紅細(xì)胞生成素、中成藥制劑、免疫抑制劑等在促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)的研究中作用明顯［1－3］。在眾多促神經(jīng)生長物質(zhì)中,免疫抑制劑他克莫司具有明顯的促進(jìn)損傷周圍神經(jīng)軸突生長作用,促進(jìn)神經(jīng)再生治療方面,提供了更多的治療思路、治療方法。他克莫司應(yīng)用于神經(jīng)損傷的用藥時間、用藥劑量以及用藥途徑存在差異,但是在促進(jìn)神經(jīng)損傷方面的效果顯著。

1 他克莫司（FK506）

他克莫司(FK506),英文名稱Tacrolimus,分子式為C44H69NO12.H2O,室溫下為白色粉末狀,是1979年在日本筑波發(fā)現(xiàn)紅霉素族的抗生素［8］,穩(wěn)定性好［9］。他克莫司被廣泛應(yīng)用于肝、腎等器官移植［10］等治療方面。隨著研究的不斷深入,Gold［11］等學(xué)者在大鼠的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)他克莫司具有促進(jìn)損傷周圍神經(jīng)修復(fù)再生的作用,并在1994年首次報道。異體手移植的患者使用他克莫司后的報道中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)再生修復(fù)的速度達(dá) 2 mm/d［12－13］。

2 他克莫司的用法

2.1 用藥劑量、用藥時機(jī) 神經(jīng)損傷早期低劑量應(yīng)用他克莫司既有促進(jìn)損傷神經(jīng)修復(fù),又幾乎無免疫抑制效應(yīng)。Chunasuwankul等［14］學(xué)者通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)每天給予0.5 mg/kg的他克莫司促進(jìn)損傷周圍神經(jīng)修復(fù),且?guī)缀鯚o免疫抑制作用?？掠诤５龋?5］學(xué)者通過在大鼠周圍神經(jīng)損傷后即刻、24 h、3 d每天給予1 mg/kg他克莫司,發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)損傷后即刻應(yīng)用他克莫司軸突再生速度最快,延遲給藥有促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)作用,但軸突再生較即刻給藥效果差,神經(jīng)損傷應(yīng)用他克莫司越早越好。Udina等［16］學(xué)者通過給予周圍神經(jīng)損傷大鼠不同劑量他克莫司,證實(shí)5 mg/kg他克莫司時神經(jīng)軸突再生速度最快,延遲使用他克莫司,其促進(jìn)作用明顯減弱,給藥時機(jī)越早越好。

2.2 用藥途徑 顧立強(qiáng)等［17］報道周圍神經(jīng)損傷顯微外科手術(shù)修復(fù)后給予患者他克莫司膠囊5 mg/d口服,獲得較好的神經(jīng)功能恢復(fù)。申屠剛等［18］學(xué)者在大鼠損傷周圍神經(jīng)斷端注入10 mg他克莫司緩釋制劑局部用藥,術(shù)后觀察到損傷神經(jīng)結(jié)構(gòu)與功能的恢復(fù)明顯優(yōu)于對照組。高旭鵬等［19］通過大鼠尾靜脈注射他克莫司溶液10 mg,觀察到神經(jīng)功能恢復(fù)較好。大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)口服、局部使用緩釋制劑、全身使用他克莫司促進(jìn)周圍神經(jīng)損傷修復(fù),但是應(yīng)用哪種給藥途徑促進(jìn)神經(jīng)損傷再生效果更好、更易于接受沒有相關(guān)報道。

2.3 用藥時間 神經(jīng)損傷后早期應(yīng)用他克莫司促進(jìn)神經(jīng)損傷修復(fù),用藥療程Chunasuwankul等［14］學(xué)者通過比較持續(xù)用藥2個月和3個月他克莫司后神經(jīng)恢復(fù)無明顯差別。Udina等［16］通過給予周圍神經(jīng)損傷大鼠不同劑量他克莫司,證實(shí)早期應(yīng)用他克莫司時神經(jīng)軸突再生速度快,延遲使用他克莫司,其促進(jìn)作用明顯減弱,給藥時機(jī)越早越好。大量實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)早期低劑量他克莫司對神經(jīng)損傷修復(fù)有明顯促進(jìn)作用。

3 結(jié)論

實(shí)驗(yàn)證實(shí),他克莫司促進(jìn)神經(jīng)再生主要通過與功能區(qū)結(jié)合發(fā)揮免疫抑制作用、神經(jīng)營養(yǎng)作用。

3.1 他克莫司的神經(jīng)營養(yǎng)作用機(jī)制 他克莫司發(fā)揮作用通過結(jié)合區(qū)、FKBP12形成復(fù)合體,結(jié)合功能效應(yīng)區(qū),繼而增加神經(jīng)生長相關(guān)蛋白(GAP-43)表達(dá),促進(jìn)神經(jīng)生長錐的形成、延長［19－21］。

3.2 他克莫司的免疫抑制作用機(jī)制 他克莫司通過與胞漿中的FKBP12受體結(jié)合形成功能復(fù)合體,使神經(jīng)堿鈣(CaN)的活性降低、T細(xì)胞NF/AT去磷酸化受到抑制,進(jìn)而IL2、IL3、rINF的表達(dá)受到抑制,產(chǎn)生免疫抑制作用。他克莫司通過免疫抑制作用,抑制成纖維細(xì)胞的聚集,減少了膠原沉積,局部炎癥反應(yīng)受到抑制,阻斷成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為瘢痕,從而抑制其瘢痕增殖、遷移和生物活性,促進(jìn)神經(jīng)損傷的修復(fù)［22－25］。

他克莫司在促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)仍停留在實(shí)驗(yàn)階段,要真正應(yīng)用于臨床,還存在許多問題需要解決。隨著研究的深入,他克莫司促進(jìn)周圍神經(jīng)修復(fù)再生應(yīng)用于臨床,還需要繼續(xù)探索他克莫司的最佳劑量、用藥途徑、用藥的最佳時間用藥療程等諸多方面的問題,不斷的總結(jié)分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),早日造福更多神經(jīng)損傷的患者。