高壓氧在潰瘍性結(jié)腸炎治療中的研究進(jìn)展

黃　瑤　王　營

徐州醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院1 (221000)　徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科2

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)是一類慢性非特異性腸道炎癥性疾病，其病變主要局限于結(jié)腸黏膜和黏膜下層，臨床表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、黏液膿血便等[1]。該病難以治愈，常反復(fù)發(fā)作，且存在一定的癌變風(fēng)險，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。目前臨床常用的治療藥物包括糖皮質(zhì)激素(如潑尼松、布地奈德等)、氨基水楊酸類制劑(如柳氮磺吡啶、奧沙拉嗪等)、免疫抑制劑(如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢素等)、抗菌藥物等[2]。藥物治療無法較好控制病情，且常伴有不良反應(yīng)，因此亟需尋找更為安全有效的治療手段。高壓氧(hyperbaric oxygen, HBO)治療是機(jī)體處于高氣壓環(huán)境中呼吸純氧或高濃度氧以治療疾病的方法，近年研究[3]表明其對UC療效較好，且無相關(guān)不良反應(yīng)，是值得推廣的治療方案。本文就HBO在UC治療中的研究進(jìn)展作一綜述。

一、 HBO治療UC的機(jī)制

UC發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，可能與環(huán)境、感染、精神狀態(tài)、免疫系統(tǒng)紊亂等多種因素聯(lián)合作用有關(guān)[4]。HBO治療對UC的療效和安全性較好[5-6]。隨著HBO在臨床的廣泛應(yīng)用，其在UC治療中的研究也日漸深入，具體作用機(jī)制可能包括以下方面：①提高血氧分壓，增加血氧含量，改善腸黏膜的氧供應(yīng)和新陳代謝，刺激毛細(xì)血管發(fā)生，促進(jìn)細(xì)胞膠原纖維形成，加速腸黏膜愈合以及腸道功能恢復(fù)；②改善結(jié)腸壁微循環(huán)，收縮血管，減少滲出，從而消除結(jié)腸壁水腫，促進(jìn)炎癥吸收；③干擾細(xì)菌生長、繁殖，加速微生物氧化清除，減少毒性物質(zhì)對腸黏膜的刺激；④減少抗體和NO產(chǎn)生，抑制細(xì)胞免疫應(yīng)答、黏膜炎癥反應(yīng)、結(jié)腸潰瘍形成以及缺血再灌注損傷，減輕患者臨床癥狀。

二、HBO在UC治療中的應(yīng)用

1. 減輕炎癥反應(yīng)：HBO具有較強(qiáng)的抗炎作用，可明顯改善UC患者黏膜炎癥和臨床癥狀[7]。UC發(fā)病與腸道免疫功能異常密切相關(guān)，UC患者腸黏膜屏障受損，黏膜通透性增加，腸上皮組織長期暴露于大量抗原中,導(dǎo)致腸道免疫系統(tǒng)過度應(yīng)答，刺激腸黏膜巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)[8]，導(dǎo)致多種細(xì)胞因子分泌異常及其介導(dǎo)的促炎/抗炎效應(yīng)失衡。目前已證實白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-2、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是參與UC發(fā)病的炎癥細(xì)胞因子[9]，而非對稱性二甲基精氨酸(ADMA)是新被發(fā)現(xiàn)的一種前致炎性細(xì)胞因子[10]。HBO治療可顯著降低UC患者的上述炎癥細(xì)胞因子和血清ADMA水平，促進(jìn)抗炎因子IL-10表達(dá)，發(fā)揮炎癥抑制作用。TNF-α作為重要的免疫調(diào)節(jié)因子，能通過黏附分子來發(fā)揮多種效應(yīng)，并可刺激IL-1β、IL-6、IL-8分泌，促進(jìn)中性粒細(xì)胞向炎癥部位聚集，破壞腸黏膜屏障作用，誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞凋亡，進(jìn)而引發(fā)一系列腸道病變[11]。目前，英夫利西單抗、聚乙二醇化西他麗珠等TNF-α抑制劑已被應(yīng)用于UC治療，并取得了較好療效[12]。ADMA可通過上調(diào)UC患者TNF-α、IL-2水平，發(fā)揮促炎作用[13]。IL-10是由2型輔助性T細(xì)胞(Th2細(xì)胞)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)分泌的炎癥抑制性細(xì)胞因子，UC患者腸黏膜T細(xì)胞中IL-10 mRNA表達(dá)和Treg細(xì)胞的IL-10分泌量顯著升高，可抑制抗原呈遞、促炎因子分泌以及Th1細(xì)胞免疫應(yīng)答，減弱黏膜炎癥反應(yīng)[14]。

2. 改善腸黏膜缺氧：UC患者腸黏膜血管收縮、微循環(huán)受阻，導(dǎo)致腸黏膜缺氧，引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制線粒體功能，加重炎癥反應(yīng)，形成惡性循環(huán)[15]。缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1和NF-κB均為缺氧敏感的信號分子。缺氧可引起HIF-1表達(dá)增加，激活NF-κB通路，促進(jìn)TNF-α表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致炎癥級聯(lián)反應(yīng)[16]。UC患者腸黏膜HIF-1表達(dá)升高，其可作為評價UC嚴(yán)重程度的良好指標(biāo)。研究[17]發(fā)現(xiàn)HBO治療可減輕腸黏膜組織水腫，改善血液供應(yīng)，并通過抑制HIF-1表達(dá)和NF-κB活性，緩解組織缺氧狀態(tài)，改善炎癥反應(yīng)。缺氧亦可導(dǎo)致線粒體功能障礙，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。然而目前尚未有針對UC患者線粒體功能的研究開展，因此HBO對UC患者的線粒體功能障礙以及能量代謝紊亂是否具有改善作用，仍需進(jìn)一步研究加以證實。

3. 抑制氧化應(yīng)激作用：氧化應(yīng)激是指由于機(jī)體氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)失衡造成的組織損傷，其在UC發(fā)病中可能起有誘導(dǎo)、加重的作用。NO是一種常見的氧自由基，可通過影響機(jī)體多種免疫活性物質(zhì)釋放，激活并增強(qiáng)免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)[18]。超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)可清除自由基金屬離子，對抗機(jī)體的氧化作用，丙二醛(MDA)含量能反映機(jī)體脂質(zhì)過氧化程度，因此SOD、GSH-Px和MDA水平常被用于反映生物體內(nèi)氧化應(yīng)激程度[19]。UC患者腸黏膜可釋放大量炎癥介質(zhì)和氧自由基，上調(diào)NO水平，下調(diào)SOD水平，促進(jìn)組織細(xì)胞過氧化反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致黏膜屏障功能受損。研究[20]發(fā)現(xiàn)HBO可激活大鼠體內(nèi)的抗氧化酶(如SOD等)，促進(jìn)過氧化氫酶(CAT)和GSH-Px生成，降低NO和一氧化氮合酶(NOS)水平，進(jìn)而增強(qiáng)機(jī)體抗氧化損傷能力，降低組織氧化應(yīng)激水平，減輕組織損傷[21]。

4. 促進(jìn)干細(xì)胞分化：干細(xì)胞是具有多向分化潛能和自我復(fù)制能力的原始細(xì)胞，近年其在UC治療中的研究已成為熱點，并已取得一定成效，其中以間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)移植的應(yīng)用最為廣泛。MSC可抑制過度活化、增殖的效應(yīng)細(xì)胞釋放炎癥細(xì)胞因子，并與多種免疫細(xì)胞相互作用，參與調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)平衡，減弱炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腸上皮修復(fù)再生[22]。MSC移植對UC的療效優(yōu)于免疫抑制劑、激素等藥物治療，患者臨床癥狀改善情況更為明顯[23]。一項關(guān)于HBO治療難治性UC的臨床研究[24]發(fā)現(xiàn)，黏附分子CD44作為結(jié)腸干細(xì)胞活性的標(biāo)記物，在HBO治療后明顯增加，表明HBO可促進(jìn)結(jié)腸黏膜干細(xì)胞增殖、分化，并誘導(dǎo)干細(xì)胞遷移至炎癥損傷部位，通過增加局部干細(xì)胞數(shù)量來促進(jìn)黏膜愈合。干細(xì)胞聯(lián)合HBO的療效優(yōu)于單獨干細(xì)胞移植治療，表明HBO對干細(xì)胞移植治療UC起有輔助作用[25]，其機(jī)制可能與HBO增加組織NOS活性、促進(jìn)NO釋放以及誘導(dǎo)干細(xì)胞增殖、分化等效應(yīng)有關(guān)。此外，HBO促進(jìn)干細(xì)胞增殖、分化的作用與其治療壓力有關(guān)，壓力過低無法達(dá)到促進(jìn)增殖的效果，而過高則可能抑制干細(xì)胞增殖。HBO治療的壓力范圍仍需進(jìn)一步研究加以驗證[26]。

5. 促進(jìn)傷口愈合：HBO用于各類非愈合性創(chuàng)傷的輔助治療時，可降低截肢風(fēng)險并增強(qiáng)傷口愈合能力。HBO可通過改善局部缺氧環(huán)境來減弱組織損傷，通過增加局部干細(xì)胞數(shù)量來促進(jìn)黏膜愈合，并具有抗感染、刺激新生血管形成等作用[27]。血管內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC)是新生血管形成后創(chuàng)傷愈合的重要效應(yīng)器，創(chuàng)傷組織中的EPC數(shù)量減少[28]，而HBO可招募骨髓EPC遷移至外周血，并促使其分化為內(nèi)皮細(xì)胞。Thom[29]證實HBO能誘導(dǎo)活性氧(ROS)和活性氮(RNS)產(chǎn)生，上調(diào)血管生長因子[如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)等]表達(dá)，從而促進(jìn)新生血管形成。Fosen等[30]發(fā)現(xiàn)HBO可上調(diào)成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)表達(dá)，增強(qiáng)成纖維細(xì)胞活性，促進(jìn)其增殖、遷移，從而加快膠原蛋白合成速率，促進(jìn)膠原蛋白交聯(lián)，改善組織拉伸強(qiáng)度。

綜上所述，HBO可通過不同機(jī)制發(fā)揮促血管生成以及緩解炎癥的作用：①通過影響巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞功能，誘導(dǎo)血管收縮，減輕局部水腫，緩解炎癥反應(yīng)；②調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞促炎細(xì)胞因子表達(dá)，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞趨化作用，促進(jìn)損傷部位細(xì)胞碎片的清除；③增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的殺菌活性，抑制β2-整合素介導(dǎo)的嗜中性粒細(xì)胞黏附，減少組織再灌注損傷，且不減弱嗜中性粒細(xì)胞的抗菌活性[31]。

三、結(jié)語

UC發(fā)病涉及的因素較多，而目前相關(guān)研究的涵蓋面較為局限。HBO治療對UC療效較好，輔以常規(guī)藥物治療可明顯改善難治性UC患者的臨床癥狀。HBO可經(jīng)多種途徑對UC患者發(fā)揮療效，但其具體作用機(jī)制尚未完全明確。隨著對HBO在UC治療中作用研究的深入，其有望成為UC治療和預(yù)后評估的新選擇。

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