兒童閉塞性細支氣管炎研究進展

張詹明，李昌崇

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院 兒童呼吸內(nèi)科，浙江 溫州 325027）

兒童閉塞性細支氣管炎（bronchiolitis obliterans，BO）是一種可導(dǎo)致漸進性和不可逆性氣道阻塞的慢性氣流受限性疾病，是由多種潛在因素對氣道和終末細支氣管的損傷引起的，其發(fā)病機制、病理生理尚未明確，臨床癥狀并不典型，經(jīng)常被誤診為支氣管哮喘、毛細支氣管炎及其他彌漫性肺疾病等其他疾病。目前兒童BO缺乏統(tǒng)一有效的治療，預(yù)后較差，特別是腺病毒感染相關(guān)BO病死率較高，給患兒生活和家庭造成沉重負擔。近年來BO發(fā)病率呈上升趨勢，相關(guān)報道逐漸增多。因BO的預(yù)后受診斷和干預(yù)時機的影響很大，為提高兒科醫(yī)師對BO的認識，現(xiàn)結(jié)合近年來BO相關(guān)文獻做如下綜述。

1 病因及發(fā)病機制

感染是兒童BO最常見的原因，其中腺病毒是最常見的病原體，尤其是毒力較強的血清型3、7和21，其他如支原體、B型鏈球菌、嗜肺軍團菌、百日咳桿菌、流感病毒、副流感病毒、麻疹病毒也可能導(dǎo)致BO。非感染方面，可吸入刺激性物質(zhì)和毒物如硫芥子氣、粉煤灰、玻璃纖維，自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Stevens Johnson綜合征以及接受肺和骨髓移植的患兒也可并發(fā)BO[1]。

BO發(fā)病機制仍未明確，目前最被認可的是炎癥及免疫反應(yīng)。炎性介質(zhì)的浸潤和異常細胞因子應(yīng)答使得呼吸道上皮細胞受損，并進一步導(dǎo)致上皮細胞剝離和基底細胞喪失，導(dǎo)致上皮修復(fù)功能失調(diào)及疾病進展，隨后出現(xiàn)支氣管上皮間質(zhì)化（epithelialmesenchymal transiton，EMT），致使成纖維細胞過度增生，最終出現(xiàn)肺纖維增生。BO患者中腫瘤壞死因子-α、轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor，TGF-β）明顯活躍，造成EMT。腺病毒感染是引起兒童BO的常見病因，腺病毒進入機體激活巨噬細胞釋放多種炎癥因子，引起的全身炎癥反應(yīng)造成部分不可逆損傷，腺病毒E1A蛋白激活轉(zhuǎn)錄因子，使得宿主炎癥相關(guān)基因過度表達而增強炎癥反應(yīng)；且腺病毒作為無包膜的雙鏈DNA病毒，其特定的病毒蛋白能阻斷細胞因子的抗炎反應(yīng)，減輕機體免疫應(yīng)答，影響抗原提呈和減少感染細胞的T細胞攻擊[2]。研究[3-5]提示，在BO形成過程中，中性粒細胞浸潤起到很大的作用。中性粒細胞活化使得基質(zhì)分解，并通過釋放活性氧和致病菌破壞酶，如髓過氧化物酶、彈性蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶等使得炎癥持續(xù)。支氣管上皮細胞受到刺激后釋放大量趨化因子，如白三烯B4（leukotrienes，LTB4）、白細胞介素8（interleukin-8，IL-8）等。LTB4可通過抑制中性粒細胞的凋亡，并誘導(dǎo)其定向遷移引起氣道炎癥，從而調(diào)節(jié)免疫細胞的分化和細胞因子的表達[6]。IL-8可能作用于氣道平滑肌，通過促進氣管壁平滑肌細胞遷移從而促進氣道重塑。在IL-8和中性粒細胞驅(qū)動的炎癥共同作用下，肺功能進一步下降，組織破壞增多，支氣管擴張[7]。血管內(nèi)皮生長因子C、血管內(nèi)皮細胞生長因子受體3在移植后BO的發(fā)展中起著重要作用，一方面有利于修復(fù)損傷的上皮細胞，另一方面激活增強炎癥反應(yīng)導(dǎo)致病程進展[8]。有研究表明一些細菌也會影響B(tài)O進程，臨床上已證實銅綠假單胞菌可以通過單核細胞的活化作用，促進細胞纖維化，提高患BO風(fēng)險[9]。

一些遺傳因素被認為與移植后BO相關(guān)[1，10]。發(fā)病率較高的阿根廷，人群HLA-DR8-DQB1*0302抗原高度表達，提示可能與遺傳因素有關(guān)[1]。HLA位點供者特異性抗體的發(fā)展則被認為是肺移植后BO發(fā)展的重要獨立預(yù)測因子。而且，隨著供者特異性抗體的清除，移植后BO的發(fā)病率明顯降低[11]。

2 病理學(xué)

科學(xué)家蘭格在1901年通過對患者肺組織病理分析，首次提出了BO這個概念。隨后縮窄性細支氣管炎和增生性細支氣管炎這兩種病理分型被提出[12]?？s窄性細支氣管炎是由于支氣管上皮細胞壞死，黏膜、黏膜下層炎性細胞浸潤，黏膜下出現(xiàn)同心圓模式纖維化分布于整個細支氣管管腔，隨著纖維化的進展，支氣管管腔減小并最終消失。增生性細支氣管炎是由于肉芽組織的形成充滿管腔，累及呼吸性細支氣管、肺泡管、肺泡，使支氣管管腔閉塞。

3 臨床表現(xiàn)

BO的臨床表現(xiàn)取決于支氣管病變的嚴重程度以及疾病的持續(xù)時間。不同病毒感染基因型、宿主免疫反應(yīng)、遺傳易感性和環(huán)境影響造成疾病嚴重程度不同[13]。大多數(shù)BO患兒表現(xiàn)為咳嗽、氣急、喘鳴及不同程度的呼吸困難。體格檢查兩肺可聞及哮鳴音和細濕啰音。雖隨著年齡增長，患兒呼吸癥狀有所改善，可能與小支氣管自身的發(fā)育相關(guān)，本身氣道病變并未痊愈。長期隨訪還發(fā)現(xiàn)BO患兒可出現(xiàn)胸廓畸形，推測可能是骨去礦化和慢性空氣潴留共同作用的結(jié)果。這種胸廓畸形又同時影響正常呼吸，從而有加重病情的可能[14]。

4 輔助檢查

4.1 胸片 BO患兒胸片多無特征性改變，多表現(xiàn)為肺紋理增粗、紊亂，兩肺過度充氣、肺實質(zhì)浸潤等，可合并存在單側(cè)透明肺、肺實變、肺不張，對BO的診斷無確切幫助[15]。

4.2 高分辨CT（high resolution CT，HRCT） HRCT是非常有效的BO輔助檢查手段，但并非所有患兒都具典型表現(xiàn)，大多表現(xiàn)為局部支氣管壁增厚及阻塞、支氣管擴張、氣體潴留等征象，肺部血液因換氣不足，從低換氣區(qū)朝正常換氣、高換氣區(qū)分流，從而形成“馬賽克灌注征”，這是小氣道病變形成的最明顯標志，但“馬賽克灌注征”亦可見于血管及肺軟組織的浸潤疾病中，不屬于特異性指征[14]。

4.3 肺功能 BO患兒的肺功能多表現(xiàn)為不可逆的阻塞性通氣功能障礙，且短時間內(nèi)肺功能無明顯變化，隨病情進展，可變?yōu)橄拗菩曰蚧旌闲酝夤δ苷系K[15]。有學(xué)者[14]建議對BO患兒行長期規(guī)律的肺功能檢查，以便監(jiān)測病情，及時調(diào)整治療方案，更好改善患者肺功能情況。但臨床上較多時間因為患兒年齡小不配合，肺功能檢查應(yīng)用受到限制。

4.4 支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）細胞學(xué)分析 對BALF樣本的研究發(fā)現(xiàn)，BO患兒肺泡中性粒細胞、IL-8和CD8+T淋巴細胞水平升高，提示包括中性粒細胞計數(shù)和IL-8水平在內(nèi)的多項BALF參數(shù)與小氣道疾病（small airway disease，SAD）有關(guān)[1，16]，而BALF中性粒細胞計數(shù)上升更是與BO密切相關(guān)，BO患者主要是中性粒細胞炎癥，炎性細胞因子升高導(dǎo)致組織重塑，持續(xù)的炎癥使得患者恢復(fù)緩慢[17]。因此，控制氣道中性粒細胞炎癥反應(yīng)過度可作為BO治療的重要目標。

5 診斷標準

肺活檢一直被視為診斷兒童BO的金標準，但目前已不建議用于診斷BO，原因主要為：①肺活檢是侵入性檢查，可能造成更嚴重的并發(fā)癥，導(dǎo)致不確定結(jié)果；②BO在肺部的病變分布并不均勻，可能由于標本的誤差造成誤診。

越來越多的學(xué)者認為，通過患兒癥狀、體征、典型影像學(xué)征象，并排除引起類似表現(xiàn)的其他疾病即可進行BO臨床診斷，而無需病理診斷[18-19]。對于小于2歲兒童感染后BO，可采用更簡易的評分診斷方法：①有喘息、氣促等典型臨床病史（4分）；②腺病毒感染（3分）；③HRCT顯示“馬賽克灌注征”（4分）。得分≥7分高度提示B0[20]。

6 治療

6.1 糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC） GC是目前治療BO的首選方案。長期全身性使用GC并不能逆轉(zhuǎn)肺纖維化所致的氣道阻塞，但可以減少支氣管周圍炎癥和早期成纖維細胞的增殖和纖維化[21]，改善小氣道功能，提高夜間血氧飽和度，從而減輕氣道高反應(yīng)性，減緩肺功能惡化，降低重復(fù)住院率[22]，且在疾病初期，越早使用GC可能取得越好的療效[21]。有研究發(fā)現(xiàn)，未及時使用GC治療的BO患兒肺部均殘留不同程度的影像改變，肺功能會進一步惡化[23]。

GC使用方式和具體療程目前仍存在爭議。吸入激素相對全身用藥雖然不良反應(yīng)較少，但在嚴重BO患兒中氣溶膠是無法達到肺組織周圍的，若加大吸入劑量，則安全性難以保障。目前較認可的治療方案包括：癥狀較輕的患兒采用口服GC：潑尼松片1～2 mg/（kg·d），視患兒病情1～3個月后逐漸減量，一般療程不超過1年。對于癥狀急重患兒，采用靜脈注射GC：甲潑尼龍針1～2 mg/kg，每日1～4次，待病情穩(wěn)定后逐漸改口服[15]。由于擔心長期使用GC可能帶來更多不良反應(yīng)，TANOU等[22]提出了甲潑尼龍沖擊療法：靜脈注射甲潑尼龍針20～30 mg/（kg·d），每月1次，連續(xù)使用3 d，療程為3～6個月。GC治療BO應(yīng)根據(jù)病情進展程度和患兒全身情況綜合考慮，制定個體化的治療方案，并隨病情演變及時調(diào)整。

6.2 抗生素 BO患兒支氣管管腔內(nèi)分泌物堆積，很容易合并細菌感染。有研究表明BO患兒最常見的感染微生物為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌，因此，在發(fā)病急性期可使用針對以上微生物的抗生素，阿莫西林、氨芐西林等是首選[12]。另有研究資料顯示大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如阿奇霉素能夠降低氣道中性粒細胞、IL-8水平，從而減少支氣管周圍和血管周圍炎性細胞浸潤，減少膠原沉積，降低BALF中的炎癥標志物，甚至可以改善肺功能[24-25]。

6.3 白三烯受體拮抗劑 白三烯受體拮抗劑如孟魯司特鈉能抑制炎癥介質(zhì)及細胞因子的釋放。有資料顯示使用孟魯司特后血中TGF-β、IL-8、LTB4水平明顯降低，可對移植后氣管纖維化起預(yù)防性作用[26]，與GC聯(lián)合使用，能明顯改善BO患兒肺功能和呼吸系統(tǒng)癥狀[27]。

6.4 免疫抑制劑 免疫抑制劑較常應(yīng)用于治療移植后BO，一般與GC聯(lián)用。目前較多使用的有環(huán)孢素A、他克莫司等鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。聯(lián)合使用他克莫司、甲潑尼龍、嗎替麥考酚酯可顯著抑制細胞過分增殖引起的肺纖維化，改善肺功能。另有研究[28]顯示，雷帕霉素對移植后BO病變也有治療作用。

6.5 支氣管擴張劑 BO的細支氣管病變常表現(xiàn)為不可逆，理論上使用支氣管擴張劑無明顯反應(yīng)，但有研究[19]顯示使用支氣管擴張劑可減少喘息癥狀，推測與病毒感染引起的氣道高反應(yīng)有關(guān)。長效支氣管擴張劑和吸入性GC協(xié)同使用，可增強其抗炎和支氣管擴張作用[29]。有文獻[30]提出，BO患兒對支氣管擴張劑作用敏感高度提示需長期應(yīng)用激素治療。6.6 其他 低氧血癥在BO初期比較常見，有些患兒甚至?xí)霈F(xiàn)頑固性氧合不佳[1]。鼻導(dǎo)管、面罩吸氧、呼吸機通氣等呼吸支持治療可以糾正低氧血癥，建議使患兒氧飽和度維持在94%以上，能預(yù)防肺動脈高壓的發(fā)生。對局部肺不張、長期保守治療未見好轉(zhuǎn)且嚴重影響生活質(zhì)量的患者可考慮病變處肺葉切除手術(shù)。對持續(xù)肺功能減退、嚴重通氣障礙者可行肺移植手術(shù)。

7 預(yù)后

BO治療效果欠佳，癥狀呈進行性進展，短期內(nèi)無改善者常預(yù)后不佳。王維等[15]隨訪42例BO患兒，其肺功能、影像學(xué)表現(xiàn)77.8%呈進行性加重，5年隨訪無一例痊愈。國外有文獻報道，大多數(shù)BO患兒出院后均會因病情反復(fù)而需重新入院治療[1，14]。但也有學(xué)者在隨訪中發(fā)現(xiàn)較多輕、中度BO患者出院后，雖HRCT表現(xiàn)難以得到完全好轉(zhuǎn)，但癥狀多數(shù)能改善[31-32]。因此，我們認為BO患兒并非完全預(yù)后不良，只要兒科醫(yī)師對此病有足夠的認識和重視，能夠做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早規(guī)范治療，預(yù)后能夠取得較大的改善。目前國內(nèi)對BO認識仍處于探索階段，還需要開展大樣本、多中心、前瞻性的研究。