血必凈治療社區(qū)獲得性肺炎的研究進展

趙建美+邵巖

摘 要：內(nèi)毒素是革蘭氏陰性桿菌細(xì)胞壁中的一種成分，叫做脂多糖，脂多糖對宿主有毒性作用。內(nèi)毒素在社區(qū)獲得性肺炎患者中的作用不容忽視，尤其是伴有高熱、白細(xì)胞升高、全身炎癥反應(yīng)綜合癥的老年和危重癥患者。近年來研究證實血必凈可拮抗內(nèi)毒素，降低內(nèi)毒素引發(fā)的血清TNF-α水平，在社區(qū)獲得性肺炎的治療中療效可靠。本文就血必凈治療社區(qū)獲得性肺炎作用機制及臨床應(yīng)用效果作一綜述。

關(guān)鍵詞：血必凈；社區(qū)獲得性肺炎；革蘭氏陰性桿菌；內(nèi)毒素

中圖分類號：R563.1 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.02.09

文章編號：1006-1959（2018）02-0020-03

Abstract：Endotoxin is a component of the Gram-negative bacilli cell wall，called lipopolysaccharide，lipopolysaccharide toxic effects on the host.The role of endotoxin in patients with community-acquired pneumonia should not be overlooked，especially in elderly and critically ill patients with fever， leukocytosis，and systemic inflammatory response syndrome.In recent years，studies have shown that Xuebijing can antagonize endotoxin，reduce endotoxin-induced serum levels of TNF-α，in the treatment of community-acquired pneumonia curative effect is reliable.This article reviews the mechanism of Xuebijing in treating community-acquired pneumonia and its clinical application.

Key words：Xuebijing；Community-acquired pneumonia；Gram-negative bacilli；Endotoxin

社區(qū)獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）由多種病原體引起，以細(xì)菌性最為常見[1]。近幾年來，由于抗生素廣泛使用，致病菌發(fā)生很大變化，革蘭氏陰性桿菌感染在CAP所占比例不斷升高[2]。革蘭氏陰性桿菌引起的CAP病死率高[3]，尤其使老年及危重患者治療難度進一步加大。CAP發(fā)生發(fā)展的過程中往往伴隨內(nèi)毒素血癥。革蘭氏陰性桿菌、支原體等可直接產(chǎn)生內(nèi)毒素。內(nèi)毒素可刺激單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)產(chǎn)生腫瘤壞死因子（TNF-α）等炎癥因子，激發(fā)炎癥瀑布效應(yīng)，加重CAP的臨床癥狀，因此在CAP的治療過程中應(yīng)重視內(nèi)毒素的作用。血必凈作為一種中藥靜脈制劑，在臨床上已被廣泛用于肺炎的治療，其可拮抗內(nèi)毒素，降低內(nèi)毒素引發(fā)的血清TNF-α水平，具有TNF-α拮抗作用。有研究證實，血必凈可以減少炎性滲出，使炎癥局限化，增強機體免疫及降低炎癥因子分泌等，從而起到抗菌和抗炎作用[4]，與抗生素并用可明顯提高治療效果。近年來有關(guān)血必凈治療CAP的研究有較大進展，現(xiàn)綜述如下。

1 內(nèi)毒素在社區(qū)獲得性肺炎患者中的作用

1.1內(nèi)毒素致病機理 內(nèi)毒素是多種革蘭氏陰性菌的細(xì)胞壁成分，由菌體裂解后釋放出的毒素，又稱之為“熱源”。其化學(xué)成分有磷脂多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物，其毒性成分主要為類脂質(zhì)A。人體對細(xì)菌內(nèi)毒素極為敏感。極微量（1～5 ng/kg）內(nèi)毒素就能引起體溫上升，發(fā)熱反應(yīng)持續(xù)約4 h后逐漸消退。內(nèi)毒素發(fā)熱反應(yīng)原因是內(nèi)毒素作用于體內(nèi)的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等，使之產(chǎn)生白介素1、6（IL-1、IL-6）和TNF-α等細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子作用于宿主下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，促使體溫升高發(fā)熱。人體內(nèi)毒素的正常閾值保持在0.001～0.05 ng/ml，當(dāng)人體免疫力下降或遭受某種致病菌侵襲時，即可啟動內(nèi)外源致熱源引起機體發(fā)熱。當(dāng)病灶或血流中革蘭氏陰性病原菌大量死亡，內(nèi)毒素大量釋放入血時，可發(fā)生內(nèi)毒素血證。內(nèi)毒素血癥可引起全身炎癥性反應(yīng)、感染性休克、多臟器衰竭（MOF）、彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）等，病死率高。內(nèi)毒素血癥可引起一系列病理生理改變。當(dāng)內(nèi)毒素進入宿主體內(nèi)以后，由內(nèi)毒素誘生的中性細(xì)胞釋放因子刺激骨髓釋放其中的中性粒細(xì)胞，使其數(shù)量顯著增加，有部分不成熟的中性粒細(xì)胞也被釋放出來，這是人體對內(nèi)毒素反應(yīng)最敏感的指標(biāo)之一。內(nèi)毒素經(jīng)C3旁路或經(jīng)典途徑激活補體系統(tǒng)，最終導(dǎo)致血壓下降和血流動力學(xué)改變，出現(xiàn)局部或全身炎癥反應(yīng)。

1.2內(nèi)毒素血證在CAP患者發(fā)生發(fā)展中的作用 內(nèi)毒素血證在CAP患者中起非常重要作用。任雁[5]測定16例CAP患者中內(nèi)毒素陽性率為68.75%，內(nèi)毒素平均值為（239.45±662.30）pg/ml，與健康對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義。檢測血漿內(nèi)毒素含量有助于早期判斷CAP患者是否存在內(nèi)毒素血證，有利于臨床及早診治疾病。張建芳等[6]在研究中也有相同發(fā)現(xiàn)，16例CAP患者內(nèi)毒素陽性率為68.8%，內(nèi)毒素平均值為239.45 pg/ml。此研究顯示68.8%的肺炎患者存在內(nèi)毒素血證，循環(huán)血中內(nèi)毒素通過刺激單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)產(chǎn)生IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α等炎癥因子，激發(fā)炎癥級聯(lián)效應(yīng)，加重原有的臨床癥狀。檢測血中內(nèi)毒素含量將有助于臨床醫(yī)生全面評估病情，并選擇適當(dāng)?shù)闹委煼桨?。左勇[7]在測定呼吸道感染患者血漿內(nèi)毒素水平的研究中發(fā)現(xiàn)，在132例呼吸道感染患者中，細(xì)菌性肺炎組患者的內(nèi)毒素水平明顯高于上呼吸道感染組，兩組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），說明血漿內(nèi)毒素含量的測定，有助于早期判斷呼吸道感染的程度。對患者早期診斷和治療，內(nèi)毒素測定將有非常大的幫助，有利于指導(dǎo)臨床合理使用抗菌藥物和及時對癥處理。革蘭氏陰性桿菌、支原體、真菌等可直接產(chǎn)生內(nèi)毒素，其他病原菌肺炎患者血中內(nèi)毒素均來源于腸道。內(nèi)毒素通過刺激單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)產(chǎn)生炎癥因子，激發(fā)炎癥瀑布效應(yīng)，加重CAP的臨床癥狀。在CAP的治療過程中，如果應(yīng)用常規(guī)治療病情仍無法控制時，應(yīng)考慮是否內(nèi)毒素在從中作梗，影響治療的療效。因此，在CAP治療過程中應(yīng)充分重視內(nèi)毒素在疾病發(fā)生發(fā)展中起的作用，尤其是那些伴有高熱、白細(xì)胞升高、全身炎癥反應(yīng)綜合癥的老年和危重癥患者，應(yīng)當(dāng)高度警惕內(nèi)毒素在疾病中的作用。近年來的研究證實，內(nèi)毒素激發(fā)炎癥因子產(chǎn)生的瀑布效應(yīng)在膿毒血癥誘發(fā)急性肺損傷時具有重要作用，因此短時間內(nèi)控制炎癥反應(yīng)成為治療的關(guān)鍵[8]，適當(dāng)?shù)膽?yīng)用拮抗內(nèi)毒素藥物非常重要。endprint

2 血必凈現(xiàn)代藥理學(xué)的作用機制

血必凈注射液主要由丹參、紅花、川芎、赤芍、當(dāng)歸等中藥組成[9]，具有活血化瘀、清熱涼血、潰散毒邪的作用；其活性成分包括丹參素、阿魏酸、芍藥苷、川芎嗪和紅花黃色素A等。現(xiàn)代藥理學(xué)表明，血必凈注射液能夠充分地降低感染過程中的一系列病理損傷，同時還能夠拮抗內(nèi)毒素，調(diào)節(jié)免疫，抑制炎癥介質(zhì)的釋放，恢復(fù)凝血平衡，改善微循環(huán)等。研究顯示，血必凈注射液具有抗菌、抗炎、抗病毒和提高機體免疫力作用，適用于因感染誘發(fā)的全身炎癥反應(yīng)綜合癥患者的治療。血必凈可以拮抗內(nèi)毒素并抑制內(nèi)源性炎性介質(zhì)TNF-α的釋放。通過尾靜脈注射給予內(nèi)毒素小鼠血必凈注射液實驗顯示，血必凈對注射內(nèi)毒素小鼠有保護作用，可降低注射內(nèi)毒素小鼠的死亡率。通過尾靜脈注射和腹腔注射給予內(nèi)毒素攻擊引發(fā)的血清TNF-α水平升高小鼠血必凈注射液實驗顯示，血必凈可降低內(nèi)毒素攻擊小鼠引發(fā)的血清TNF-α水平升高，具有TNF-α拮抗作用。研究表明，在膿毒血癥早期，內(nèi)毒素引起促炎因子TNF-α的釋放，TNF-α被證實是促炎因子釋放的始動因子，由TNF-α進一步促進IL-1、IL-6等炎性因子的大量釋放細(xì)胞因子[10]。降低血清TNF-α產(chǎn)生可起到保護肺組織和降低膿毒癥小鼠的死亡率[11-12]。另有研究顯示，血必凈可通過上調(diào)HO-1的表達(dá)，使血清中促炎因子（TNF-α、IL-6）減少，從而減輕肺損傷[13]。此外，血必凈對內(nèi)毒素?fù)p傷的內(nèi)皮細(xì)胞有保護作用，從而減輕肺臟的炎性反應(yīng)，起到保護肺組織的作用。相關(guān)研究表明[14]，血必凈注射液與多個炎癥靶點存在結(jié)合與抑制作用，從而達(dá)到抗炎效果。血必凈能夠清除體內(nèi)氧自由基，保護機體組織，增強抗生素的治療效果[15-16]。

3 血必凈治療社區(qū)獲得性肺炎的臨床效果

近年來有大量研究證實，血必凈注射液在重癥CAP的治療中療效可靠。徐春玲等[17]在將50例重癥肺炎患者隨機分為觀察組和對照組各25例，對照組予以常規(guī)西醫(yī)綜合治療，觀察組在此基礎(chǔ)上予以靜點血必凈注射液50 ml，2次/d。結(jié)果顯示，兩組治療后體溫（T）、白細(xì)胞計數(shù)（WBC）及C反應(yīng)蛋白（CRP）均有改善，但觀察組改善程度顯著優(yōu)于對照組，觀察組和對照組總有效率分別為92.0%和72.0%，治療組有效率明顯優(yōu)于對照組，表明血必凈注射液具有良好的抗炎癥作用，能明顯緩解重癥肺炎的臨床癥狀。王石磊等[18]在研究血必凈注射液輔助治療CAP安全有效的研究中將120例入住ICU的社區(qū)獲得性肺炎成人患者隨機分為抗生素對照組、抗生素聯(lián)合血必凈注射液觀察組60例。經(jīng)治療12 d后比較，兩組總有效率分別為觀察組98.33%，對照組86.67%，觀察組療效明顯優(yōu)于對照組，兩組比較有統(tǒng)計學(xué)差異。同時兩組均無明顯藥物不良反應(yīng)。結(jié)果表明，血必凈注射液輔助治療社區(qū)獲得性肺炎安全有效，輔助抗生素治療能提高療效?？琢钜薣19]在血必凈注射液治療重癥CAP的臨床療效分析中顯示，血必凈注射液觀察組的臨床治療總有效率明顯高于對照組，危重患者綜合評價（APACHEⅡ）評分、降鈣素原（PCT）、CRP、WBC等改善情況觀察組顯著優(yōu)于對照組，兩組比較有統(tǒng)計學(xué)差異，表明血必凈治療重癥CAP療效顯著，能夠緩解患者癥狀，縮短病程，降低PCT、WBC、CRP等相關(guān)炎癥指標(biāo)，減輕炎癥反應(yīng)，能有效控制感染，值得臨床的廣泛應(yīng)用及推廣。汪沁[20]采用血必凈注射液治療重癥CAP患者的研究結(jié)果表明，觀察組患者整體治療效果明顯優(yōu)于對照組主要體現(xiàn)在總有效率、危重患者綜合評分、白細(xì)胞計數(shù)、C-反應(yīng)蛋白以及降鈣素原等方面，兩組比較差異顯著，具有統(tǒng)計學(xué)意義，表明重癥社區(qū)獲得性肺炎ICU治療采用血必凈注射液的總體臨床效果較好，能夠顯著改善患者預(yù)后并提高患者生活質(zhì)量。李艷麗[21]等在研究中發(fā)現(xiàn)，血必凈注射液輔助治療重癥CAP患者觀察組患者的總有效率為94.29%，對照組治療的總有效率僅為68.75%，兩組治療療效有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），表明在重癥社區(qū)獲得性肺炎的治療中聯(lián)合血必凈注射液輔助治療能有效地提高治療的療效，促進患者的健康。鄭秀卿[22]在研究中亦發(fā)現(xiàn)血必凈聯(lián)合抗生素治療CAP可提高抗生素療效并能顯著縮短患者住院時間。

血必凈注射液治療CAP的臨床療效已得到證實，但大都局限于重癥肺炎。對于非重癥肺炎的研究甚少，只有少部分學(xué)者進行過相關(guān)研究。黃種杰等[23]將128例細(xì)菌性肺炎合并高熱患者隨機分為兩組，治療組用血必凈注射液配伍抗生素進行治療，對照組單純應(yīng)用抗生素治療，7 d后進行療效比較，結(jié)果治療組療效明顯優(yōu)于對照組，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），表明血必凈配伍抗生素治療細(xì)菌性肺炎合并高熱療效明顯優(yōu)于單純用抗生素治療，有臨床推廣價值。當(dāng)CAP發(fā)生時，病原菌侵入機體，革蘭氏陰性桿菌、支原體、真菌等可直接產(chǎn)生內(nèi)毒素，其他病原菌肺炎患者血中內(nèi)毒素均來源于腸道。內(nèi)毒素作用于機體，產(chǎn)生一系列臨床癥狀。有研究表明，CAP患者100%會產(chǎn)生內(nèi)毒素血癥，但由于內(nèi)毒素水平未達(dá)到相應(yīng)的閾值，而未出現(xiàn)全身炎癥綜合征及膿毒癥。在非重癥CAP患者中應(yīng)用血必凈治療，尤其對伴有高熱、白細(xì)胞明顯升高的患者能有效降低內(nèi)毒素水平，減輕炎癥反應(yīng)，緩解患者臨床癥狀，防止病情惡化。

目前血必凈注射液的治療多局限于重癥CAP，對于非重癥CAP患者尤其伴有高熱、白細(xì)胞明顯升高的患者能否有效降低內(nèi)毒素水平，減輕炎癥反應(yīng)，還需有待更大樣本量的進一步研究。

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收稿日期：2017-9-13；修回日期：2017-10-10

編輯/錢洪飛endprint