肺淋巴管肌瘤病一例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

趙杰 李杰 劉鑫 黃龍 李元?jiǎng)?伍火志

肺淋巴管肌瘤病(pulmonary lymphangioleiom yomatosis，PLAM) 是一種罕見的彌漫性肺部疾病，多以肺部囊性破壞、呼吸困難、氣胸反復(fù)發(fā)作、乳糜性漏液、淋巴結(jié)腫大為特點(diǎn)。通常為進(jìn)展型，最終導(dǎo)致呼吸衰竭。該病好發(fā)于育齡期婦女，尤其在30歲左右，男性發(fā)病罕見。1986年劉亦庸等[1]首次在國內(nèi)對PLAM進(jìn)行了臨床報(bào)道。目前世界衛(wèi)生組織已經(jīng)將淋巴管肌瘤病(lymphangio leiomyomatosis，LAM)定義為是一種低度惡性的腫瘤性疾病。由于PLAM屬于罕見疾病，臨床上極易誤診漏診，為提高廣大醫(yī)務(wù)工作者對本病的認(rèn)識及臨床診斷的精確性，現(xiàn)將我科收治的1例 PLAM 患者的臨床資料進(jìn)行報(bào)道，以提高臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識，減少誤診和漏診。

臨床資料

患者：吳某，女性，23歲，因“反復(fù)胸悶、胸痛、氣促2年加重2 d”于2012年5月2日入院。2年前無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)胸痛，在本院行胸部X線片檢查示：左側(cè)氣胸，左肺壓縮約70%，予以左側(cè)胸腔閉式引流術(shù)治療后好轉(zhuǎn)出院。1年前再次出現(xiàn)氣胸，于2011年3月因“左側(cè)自發(fā)性氣胸復(fù)發(fā)”入住市人民醫(yī)院，行“胸腔鏡下左側(cè)肺大皰切除術(shù)”，病理檢查示“先天性肺泡性囊腫”，痊愈出院。2011年10月，因“左側(cè)胸痛2 d余伴胸悶、呼吸困難”在市人民醫(yī)院行胸腔閉式引流術(shù)治療，以“左側(cè)氣胸、左側(cè)乳糜胸”痊愈出院。2011年12月又因“左胸痛伴胸悶、氣促及呼吸困難”入住市人民醫(yī)院，入院給予胸腔穿刺治療，抽出“白色液體”，經(jīng)多次胸穿抽液治療，病情好轉(zhuǎn)出院。出院后感胸悶、呼吸困難，于2011年12月19日入住省人民醫(yī)院，考慮左側(cè)胸膜淋巴管破裂，經(jīng)胸腔鏡探查未見明顯異常，行胸腔閉式引流術(shù)治療，以“乳糜胸(非絲蟲性)”癥狀好轉(zhuǎn)后出院。2012年3月9日又因“反復(fù)胸悶、胸痛、氣促2年余，加重1 d”入住本院。胸部X線片示：左側(cè)液氣胸，左肺壓縮約30%。診斷：①左側(cè)自發(fā)性液氣胸；②乳糜胸(非絲蟲性)。入院后行胸腔閉式引流術(shù)治療，引流出乳糜樣液體，乳糜試驗(yàn)陽性，考慮左側(cè)自發(fā)性乳糜胸，排除創(chuàng)傷性和腫瘤性原因后，考慮可能為淋巴管損傷引起。于2012年3月14日行“左側(cè)胸腔探查：左下肺粘連解壓+肺修補(bǔ)+胸膜淋巴管結(jié)扎+左側(cè)胸腔閉式引流術(shù)”，術(shù)后恢復(fù)良好。術(shù)后第10天出現(xiàn)右側(cè)胸腔積液，考慮右側(cè)淋巴干破裂。予以胸腔穿刺抽液等對癥治療后，于2012年4月13日癥狀緩解出院。

2012年5月2日患者又因“反復(fù)胸悶、胸痛、氣促2年加重2 d”入住本院后，行胸部X線片示：左側(cè)氣胸，肺組織壓縮約10%；右側(cè)液氣胸，肺組織壓縮約30%；中等量積液；左上肺野條網(wǎng)狀致密影，為術(shù)后改變?？紤]右側(cè)乳糜胸：右側(cè)淋巴干破裂，于2012年5月7日行右側(cè)剖胸探查及胸導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)，術(shù)后胸水乳糜試驗(yàn)仍陽性，查血微絲蚴(-)，表明結(jié)扎胸導(dǎo)管手術(shù)方法效果欠佳。胸部高分辨CT(high resolution CT，HRCT)示：雙肺廣泛性囊狀陰影(圖1)。中腹部CT示：胸11—腰水平腹膜后見類圓形囊狀液體密度區(qū)，融合呈團(tuán)片狀。下腔靜脈明顯受壓(圖2)。左側(cè)胸腔見帶狀液體密度區(qū)?？紤]腹膜后淋巴管瘤；左側(cè)胸膜腔積液。系統(tǒng)回顧分析患者既往病史及相關(guān)檢查后，懷疑PLAM可能性極大，但缺乏病理診斷支持。

經(jīng)全院大會診后建議行肺組織、胸膜活檢以明確病因?；颊呒覍偻夂?，于2012年5月30日行左肺楔形切除及胸膜活檢，病理檢查示：(左下肺)肺組織可見增生的梭形細(xì)胞及上皮樣細(xì)胞沿脈管周圍及小氣道生長，瘤細(xì)胞無明顯異性，鄰近肺泡腔內(nèi)有含鐵血黃素沉積及紅細(xì)胞滲出，有肺大皰形成(圖3)。

免疫組織化學(xué)檢測：血管內(nèi)皮生長因子-D(vascular endothelial growth factor -D，VEGF-D)少量(+)、平滑肌肌動(dòng)蛋白(smooth muscle actin，SMA)(++)、人類黑色素瘤單克隆抗體(HMB-45)(+)、雌激素受體(estrogen receptor，ER)(-)、孕激素(progesterone receptor，PR)少量(+)、S100(-)、Desmin可疑(+)、CD34血管(+)。病理診斷為PLAM?；颊卟∏榉€(wěn)定后轉(zhuǎn)廣州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院行雷帕霉素治療。

討論

LAM是一種累及多系統(tǒng)的罕見病，其發(fā)生方式有兩種，即散發(fā)性LAM(sporadic LAM，S-LAM)和結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)LAM(LAM with tuberous sclerosis，TSC-LAM)。據(jù)流行病學(xué)不完全統(tǒng)計(jì)，S-LAM在育齡期婦女人群中發(fā)病率為0.001‰～0.007‰；TSC-LAM女性患者約30%可能發(fā)病[2,3]?，F(xiàn)階段研究表明，LAM發(fā)病由TSC基因突變所致，且TSC2基因突變起到重要作用[4-6]。

圖1 肺淋巴管肌瘤病患者高分辨CT檢查發(fā)現(xiàn)肺部散在大量含氣小囊腔，如箭頭所示

圖2 肺淋巴管肌瘤病患者中腹部CT檢查可見腹膜后腫物，如箭頭所示

圖3 肺淋巴管肌瘤病患者病理檢查結(jié)果。A.石蠟切片，HE染色(20×10)；B. 免疫組織化學(xué)DAB染色(20×10)

LAM常累及肺、腎臟、腹膜后組織、淋巴結(jié)、肝臟、縱隔、子宮、卵巢等組織。臨床表現(xiàn)多為反復(fù)發(fā)作的氣胸或乳糜性胸腔積液。肺部癥狀常表現(xiàn)為：咳嗽、咳痰、咯血、進(jìn)行性呼吸困難，甚至呼吸衰竭。肺外表現(xiàn)為：腎臟血管脂肪瘤、腹腔腫塊、腹膜后腫物、盆腔腫物等[5,6,8,9]。

對于PLAM的診斷，HRCT對其診斷具有重大意義，特征性改變?yōu)椋弘p肺彌漫分布的大小不等的含氣囊腔，囊腔直徑為2～60 mm，大部分小于10 mm，囊壁厚度小于1 mm，無明顯肺間質(zhì)纖維化及結(jié)節(jié)影，部分囊腔可見正常肺組織，隨著病情進(jìn)展，部分囊腔可融合成肺大皰。歐洲呼吸學(xué)會提出LAM 確診標(biāo)準(zhǔn)(僅針對女性患者)：①特征性或符合性肺部HRCT，以及肺活檢符合LAM 病理標(biāo)準(zhǔn)；②特征性肺部HRCT和下面任何一項(xiàng)，如血管平滑肌脂肪瘤、胸腔或腹腔乳糜性積液、淋巴管平滑肌瘤或LAM淋巴結(jié)受累、確診或擬診的結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis complex，TSC)。目前研究表明肺組織的病理學(xué)檢查為診斷LAM的金標(biāo)準(zhǔn)[7,8]。

PLAM病理表現(xiàn)為異常的平滑肌樣細(xì)胞圍繞支氣管、血管、淋巴管廣泛增生，導(dǎo)致肺泡間距增寬、氣管狹窄或阻塞；肺泡破裂形成肺的囊性改變。免疫組織化學(xué)分析研究表明，PLAM共表達(dá)ER、PR、HMB-45、α-Actin、desmin等受體，現(xiàn)認(rèn)為黑色素相關(guān)抗原(HMB45)陽性為本病的特征性病變，具有診斷意義[5,8-10]。但隨著對LAM的認(rèn)識和研究的加深，眾多學(xué)者均發(fā)現(xiàn)VEGF-D對LAM的診斷及治療后的評定都有很大幫助。2016年美國胸科學(xué)會和日本呼吸學(xué)會聯(lián)合發(fā)布的LAM診療指南指出，VEGF-D有望成為診斷LAM的標(biāo)志物，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子D血清含量≥800 pg/ml，可減少患者對肺組織活檢的需求[11]。

治療及預(yù)后情況如下。①一般治療：避免使用含雌激素的藥物、戒煙、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、支氣管擴(kuò)張劑等治療[5]。②抗雌激素和抗孕激素治療：2016年美國胸科學(xué)會和日本呼吸學(xué)會聯(lián)合發(fā)布的LAM診療指南指出，孕激素、卵巢切除術(shù)、三苯氧胺、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑等都不建議用于LAM的治療[11]。③mTOR抑制劑：雷帕霉素是目前LAM最有效的治療藥物[6]。2016年美國胸科學(xué)會和日本呼吸學(xué)會聯(lián)合發(fā)布的LAM診療指南對于雷帕霉素治療LAM給予了極大地肯定。雷帕霉素不僅有助于患者肺功能、生活質(zhì)量的改善，并且可以縮小血管平滑肌脂肪瘤、減輕腹膜后淋巴結(jié)腫，減少乳糜性胸腔或腹腔積液的量。④肺移植：目前不做為常規(guī)治療，但對其PLAM的治療效果是肯定的[10,12-13]。2015年，日本首次報(bào)道了本國肺移植術(shù)后療效評定的回顧研究，并與多個(gè)國家肺移植術(shù)后的研究結(jié)果進(jìn)行了對比。該項(xiàng)研究[12]提出肺移植術(shù)治療PLAM有很好的效果，有效地延長了患者的生存時(shí)間，肺移植術(shù)后10年生存率為73.7%。⑤中醫(yī)治療：中醫(yī)學(xué)對LAM的文獻(xiàn)記載較少。有學(xué)者[14]認(rèn)為PLAM的臨床癥狀主要屬于咳血、喘證等范疇，證候類型多為肺腎陰虧、金水不生、陰虛火旺、氣虛血虧、腎不納氣等，治療以滋陰補(bǔ)腎、益水生金、涼血降火、補(bǔ)氣養(yǎng)血、固腎納氣為主，遂以百合固金湯輔以阿膠成功治療。2015年李峻等[15]報(bào)道中西醫(yī)聯(lián)合對緩解PLAM并呼吸衰竭有一定的治療效果，可見中藥在治療LAM的作用也不可忽視。本病預(yù)后差，最終多死于呼吸衰竭，自然病程一般不超過10 年。

PLAM屬于罕見病，臨床表現(xiàn)相對缺乏特異性，因而臨床醫(yī)師及影像科醫(yī)師往往因?qū)ζ湔J(rèn)識不足而造成漏診和誤診。因此，在臨床工作中對反復(fù)發(fā)作的自發(fā)性氣胸、胸腔積液、進(jìn)行性呼吸困難、HRCT呈肺彌漫性囊性變的患者，應(yīng)考慮 PLAM的可能，并盡早行病理及免疫學(xué)診斷，防止誤診及漏診。

1 劉亦庸.一種罕見疾病一胸內(nèi)淋巴管肌瘤病 l 例[J].中國腫瘤臨床, 1986,13:116.

2 Radzikowska E. Lymphangioleiomyomatosis: new treatment perspectives[J]. Lung, 2015, 193(4):467-475.

3 Johnson SR, Cordier JF, Lazor R, et al. European respiratory society guidelines for the diagnosis and management of lymphangioleiomyomatosis[J]. Eur Respir J, 2010, 35(1):14-26.

4 Johnson SR. Lymphangioleiomyomatosis[J]. Eur Respir J, 2006, 27(5), 1056-1065.

5 Johnson SR, Taveira-DaSilva AM, Moss J. Lymphangioleio-myomatosis[J]. Clin Chest Med, 2016, 37(3):389-403.

6 田欣倫，王俊，徐凱峰. 淋巴管肌瘤病:從分子研究到靶向治療[J]. 國際藥學(xué)研究雜志, 2017，44(2):151-156.

7 Taveira-Dasilva AM, Moss J. Management of lymphan-gioleiomyomatosis[J]. F1000Prime Rep, 2014,6:116.

8 Moir LM. Lymphangioleiomyomatosis: current understanding and potential treatments[J]. Pharmacol Ther, 2016,158:114-124.

9 楊國儀，周婧，周志毅，等. 肺淋巴管肌瘤病的臨床病理分析[J]. 臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志, 2013, 29(5):554-556.

10 張龍舉，梁毅，鐘小寧，等. 國內(nèi)三十余年肺淋巴管肌瘤病130例臨床與病理文獻(xiàn)復(fù)習(xí)分析[J]. 中國全科醫(yī)學(xué), 2015(3):329-334.

11 McCormack FX, Gupta N, Finlay GR, et al. Official American Thoracic Society/Japanese Respiratory Society Clinical Practice Guidelines: Lymphangioleiomyomatosis Diagnosis and Management[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2016, 194(6):748-761.

12 Ando K, Okada Y, Akiba M, et al. Lung Transplantation for lymphangioleiomyomatosis in Japan[J]. PLoS One, 2016, 11(1): e0146749.

13 Benden C, Rea F, Behr J, et al. Lung transplantation for lymphangioleiomyomatosis: the European experience[J]. J Heart Lung Transplant, 2009,28(1):1-7.

14 關(guān)登明. 百合固金湯治療肺淋巴管平滑肌瘤病1例[J]. 中醫(yī)雜志,2010,27(s2):146-146.

15 李峻，楊雪. 中西醫(yī)結(jié)合治療淋巴管肌瘤病合并呼吸衰竭1例[C]. 中國轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和整合醫(yī)學(xué)研討會(廣州站), 2015.