丹參川芎嗪聯(lián)合替羅非班對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死患者冠脈介入術(shù)后視黃醇結(jié)合蛋白4的影響

周琳，李嘉俊,任繼剛，王建，楊靖，廖雪艷

(1.四川成都市第六人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，610051；2.四川成都市第一人民醫(yī)院超聲科)

近年研究發(fā)現(xiàn)視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)與伴隨胰島素抵抗(IR)的心血管危險(xiǎn)因素密切相關(guān)。一項(xiàng)隊(duì)列研究表明RBP4更能預(yù)測(cè)女性心血管疾病[1]。Sun[2]發(fā)現(xiàn)冠心病患者RBP4明顯升高,同超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)與冠脈狹窄程度呈正相關(guān)，似乎與冠脈斑塊的穩(wěn)定性無(wú)關(guān)，其確切的病理生理機(jī)制尚不確切，迄今尚無(wú)直接干預(yù)心肌梗死患者RBP4水平的臨床報(bào)道。急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)時(shí)對(duì)冠脈高風(fēng)險(xiǎn)及血栓負(fù)荷重的患者加用血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗(GPI)已成為共識(shí)[3]，替羅非班在減少主要心血管事件(MACE)的同時(shí)，因患者往往合并高血壓、糖尿病及并發(fā)心力衰竭休克、以及使用造影劑等腎損害的風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)疑會(huì)增加出血事件，因此急診PCI時(shí)替羅非班最適的用量及持續(xù)時(shí)間一直存在爭(zhēng)議。樊瑞麗等[4]發(fā)現(xiàn)半劑量替羅非班也能改善血流介導(dǎo)的血管舒張變化率(FMD)及一氧化氮水平，從而改善冠心病患者的內(nèi)皮功能。急性心肌梗死中西醫(yī)結(jié)合診療專(zhuān)家共識(shí)[5]認(rèn)為丹參川芎嗪注射液治療急性心肌梗死是有益的，中西醫(yī)結(jié)合治療可以進(jìn)一步改善患者預(yù)后，這方面已積累了一定經(jīng)驗(yàn)，尚缺乏對(duì)預(yù)后及安全性影響更深入的臨床研究。本研究對(duì)急性STEMI患者PCI術(shù)后應(yīng)用半劑量替羅非斑聯(lián)合丹參川芎嗪注射液，觀察能否降低患者體內(nèi)起著促炎反應(yīng)的RBP4和缺血事件的影響，同時(shí)了解是否會(huì)增加出血事件的發(fā)生。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2013年1月至2015年10月期間成都市第六人民醫(yī)院60～85歲的130例STEMI患者，發(fā)病時(shí)間在12 h 以?xún)?nèi)，均符合世界衛(wèi)生組織(WHO) STEMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：15 d內(nèi)進(jìn)行過(guò)外科手術(shù)，90 d內(nèi)使用纖溶劑，支架植入>3枚的患者,半年內(nèi)有活動(dòng)性出血及中風(fēng)、自身免疫性疾病、嚴(yán)重肥胖、嚴(yán)重腎功能不全肌酐>178 μmol/L、血小板<70×109/L等、血糖<10 mol/L。

130例患者按分層隨機(jī)化分組法分為對(duì)照組60例與觀察組70例。兩組患者年齡在65～80歲，對(duì)照組年齡平均年齡(74±8)歲；觀察組平均年齡(75±9)歲。兩組患者年齡、空腹血糖及膽固醇、術(shù)前血壓、腎功能、血小板等臨床基本資料比較，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 給藥及檢測(cè)方法 所有患者入院即刻和PCI術(shù)后第8天清晨分別抽取并分離血液3 Ml,采用雙抗體夾心ABC-ELISA法檢測(cè)血清RBP4，同時(shí)抽血送檢腎功能、血常規(guī)及肌鈣蛋白T(CTnT)，還監(jiān)測(cè)術(shù)后3 h、24 h、48 h CTnT,求5次平均值。術(shù)前常規(guī)口服阿司匹林900 mg(德國(guó)拜耳藥業(yè)公司，批號(hào)：BJ33302)、氯吡格雷600 mg(杭州安萬(wàn)特民生公司,批號(hào)：6A818)，按操作規(guī)程進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)(CAG)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)(PTCA)/支架置入術(shù)，觀察組再給予替羅非班(武漢遠(yuǎn)大制藥公司,批號(hào)：160514) 0.8 μg·kg-1·min-1靜脈泵入48 h，聯(lián)合丹參川芎注射液(貴州拜特有限公司,批號(hào)：20161207)10 mL+0.9% 氯化鈉溶液 250 mL,靜脈滴注，每天1次，7 d，對(duì)照組給予觀察組等量的0.9%氯化鈉注射溶液7 d。研究方案提請(qǐng)成都市第六人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試對(duì)象均自愿簽署試驗(yàn)知情同意書(shū)。

1.2.2 觀察指標(biāo) 觀察術(shù)前與治療第8天空腹的RBP4、GFR，觀察術(shù)后7 d CTnT平均值，觀察術(shù)畢及術(shù)后半年的TIMI血流。并發(fā)癥判定：半年主要缺血事件包括頑固性缺血(反復(fù)發(fā)作性胸痛伴ST段抬高或壓低)、心肌再梗死(再發(fā)性胸痛持續(xù)≥90 min，伴新的ST段持續(xù)抬高≥24 h伴心肌酶譜CKMB增高及心源性猝死；出血根據(jù)TIMI出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組間術(shù)畢及術(shù)后半年冠狀動(dòng)脈血流達(dá)到(TIMI3 分級(jí))的比較 見(jiàn)表1。

表1 兩組間術(shù)畢及術(shù)后半年冠狀動(dòng)脈血流達(dá)到TIMI 3級(jí)的患者數(shù)[例(%)]

2.2 兩組間治療前及治療后7天RBP4、GFR及CTnT平均值比較 見(jiàn)表2。

2.3 兩組間術(shù)后主要缺血事件發(fā)生率及出血率比較 見(jiàn)表3。

表3 兩組間術(shù)后主要缺血事件發(fā)生率及出血率比較[例(%)]

3 討論

RBP4屬于RBP家族中新的分泌型細(xì)胞因子[6],它是由脂肪細(xì)胞和肝分泌的一種蛋白質(zhì)分子，調(diào)節(jié)著細(xì)胞內(nèi)視黃酸的代謝和轉(zhuǎn)化，參與肥胖與胰島素抵抗(IR)、代謝綜合征的發(fā)生，RBP4與冠心病危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，有望作為評(píng)估冠心病程度的有效生物標(biāo)志物。日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)在小鼠心肌梗死模型第6天RBP4分泌達(dá)高峰然后迅速下降，證實(shí)心肌梗死患者心肌重塑過(guò)程中纖維母細(xì)胞的RBP4通過(guò)結(jié)合視黃酸表達(dá)增加[7]。研究發(fā)現(xiàn)冠心病患者血清RBP4顯著升高，RBP4 的基因表達(dá)是炎性反應(yīng)的重要標(biāo)志[8-10]。RBP4還通過(guò)抑制內(nèi)皮細(xì)胞的胰島素活性，導(dǎo)致血管舒張依賴(lài)的一氧化氮水平(NO)減弱，促進(jìn)血管內(nèi)皮功能紊亂[11]，在心肌梗死時(shí)導(dǎo)致微循環(huán)障礙，上述研究未能進(jìn)一步明確RBP4與急性心肌梗死尤其預(yù)后的關(guān)系。

目前研究證實(shí)CTnT是預(yù)測(cè)近遠(yuǎn)期死亡及心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)治療策略的重要依據(jù)[12]，而GFR也是影響其預(yù)后和死亡的預(yù)測(cè)因素[13]。GPI通過(guò)抑制其介導(dǎo)的血小板聚集的最后的共同通路，使其對(duì)血小板的抑制更徹底。當(dāng)患者存在冠脈高危病變、其本身內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，行PCI時(shí)手術(shù)器械及支架置人等有創(chuàng)操作會(huì)對(duì)冠狀動(dòng)脈造成繼發(fā)性?xún)?nèi)皮損傷，梗死相關(guān)動(dòng)脈缺血再灌注、急性炎性反應(yīng)后血管內(nèi)皮功能障礙，內(nèi)皮功能失調(diào)是影響TIMI血流的一個(gè)重要因素。應(yīng)用GPI不僅能恢復(fù)和維持冠脈血流通暢，而且能夠改善冠心病患者PCI術(shù)后的血管內(nèi)皮功能[14]。一項(xiàng)PCI應(yīng)用替羅非班療效的Meta分析，顯示替羅非班雖可改善患者近期預(yù)后；但因急性心肌梗死容易繼發(fā)腎功能損害導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)下降，應(yīng)用GPI會(huì)增加出血事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)且與用量有關(guān)。Lakings等[15]在冠心病合并嚴(yán)重腎功損害時(shí)減量使用替羅非班，顯示與腎功正常時(shí)足量使用具有相似的療效；2013年ACCF/AHA指南[3]和國(guó)外學(xué)者[16]推薦替羅非班用于PCI，當(dāng)GFR小于90 mL/min可以劑量減半使用。丹參川芎嗪注射液組分為丹參素和川芎嗪，通過(guò)藥理學(xué)研究及國(guó)內(nèi)一些試驗(yàn)證明，丹參川芎嗪可以抑制ET-1和細(xì)胞間黏附因子基因[17]表達(dá)的增加，改善內(nèi)皮功能延緩動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展。丹參素主要起調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境及其分泌功能，擴(kuò)張冠脈血管促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)；川芎嗪改善血管功能，抑制血管炎性反應(yīng)和粥樣斑塊形成；兩種成分共同作用，可抑制血小板聚集和炎癥過(guò)度激活，有效減少冠脈事件發(fā)生。

表2 兩組間治療前及治療7 d后RBP4、GFR及CTnT平均值比較

現(xiàn)有臨床觀察和中西醫(yī)結(jié)合診療專(zhuān)家共識(shí)[18]指出，在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，加用中醫(yī)藥協(xié)同治療可發(fā)揮優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的整體治療優(yōu)勢(shì)。本研究顯示，采用半劑量替羅非班聯(lián)合丹參川芎能降低RBP4、CTnT，改善GFR及TIMI血流，并能減少缺血和出血事件，顯示出半量替羅非班聯(lián)合丹參川芎嗪，有效避免了三聯(lián)抗栓藥物使用下帶來(lái)出血事件的增加，又利用中西醫(yī)協(xié)同增效的機(jī)制減少了心血管缺血不良事件。這種聯(lián)合治療應(yīng)用于STEMI 行PCI的患者，不但有一定的有效性和較好的安全性，也具有良好的可行性，但更遠(yuǎn)期的療效及其具體機(jī)制值得進(jìn)一步探討。

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