硝普鈉聯(lián)合硝酸甘油治療急性心力衰竭的療效及對(duì)血漿AngⅡ，NO，ET- 1，Cys- C的影響

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急性心力衰竭是一種常見的臨床綜合征，其中多見于急性左心衰竭，表現(xiàn)為心肌收縮力顯著降低，心臟負(fù)荷加重，導(dǎo)致心排量急性下降，循環(huán)充血，引起急性肺水腫及肺淤血，并伴心源性休克及組織器官灌注不足[1]。其發(fā)生率及病死率相對(duì)較高，盡可能的延緩病情進(jìn)展，控制病死率為目前研究的一大熱點(diǎn)。國外研究報(bào)道，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的異常激活是其發(fā)生的主要誘因，與病人預(yù)后有著良好的相關(guān)性，可刺激血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的過度表達(dá)，并引起內(nèi)皮素- 1(ET- 1)反饋性的分泌，抑制一氧化氮(NO)釋放，共同導(dǎo)致內(nèi)皮功能損傷，心肌功能異常，促進(jìn)心力衰竭的發(fā)展[2]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)胱抑素- C(Cys- C)可增加冠心病的危險(xiǎn)性，加速疾病進(jìn)展，觀察其濃度改變能夠預(yù)測(cè)疾病轉(zhuǎn)歸[3]。急性心力衰竭目前多予以血管擴(kuò)張藥物、β受體阻滯劑、利尿劑，其中硝普鈉及硝酸甘油均為血管擴(kuò)張的常用藥物，可起到擴(kuò)張血管作用，降低心室負(fù)荷[4]。兩者聯(lián)合用藥后病人血漿內(nèi)皮因子及Cys- C能夠發(fā)生改變，考慮與其能夠影響表達(dá)有關(guān)[5]。本研究旨在分析硝普鈉聯(lián)合硝酸甘油治療急性心力衰竭的療效及對(duì)血漿AngⅡ，NO，ET- 1，Cys- C的影響，探討其可能的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選標(biāo)準(zhǔn)：符合急性左心衰竭相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，胸片提示肺水腫或者肺淤血，肺部可見干性啰音，呼吸困難，超聲心動(dòng)圖或者心電圖可見心臟病變的依據(jù)；近期未接受對(duì)血管內(nèi)皮有影響的藥物；近期無急性創(chuàng)傷或者感染；未見藥物或者酒精依賴史。排除標(biāo)準(zhǔn)：肺部本身或者心臟瓣膜的嚴(yán)重病變；明顯用藥禁忌癥；吸煙、飲酒所致內(nèi)皮因子異常；自身免疫病變，惡性腫瘤。共入選102例。對(duì)照組51例，男24例，女27例；年齡43歲～69歲(58.11歲±3.16歲)；5例風(fēng)濕性心臟病，14例高血壓心臟病，32例冠心病。研究組51例，男29例，女22例；年齡44歲～68歲(58.95歲±3.62歲)；7例風(fēng)濕性心臟病，14例高血壓心臟病，30例冠心病。兩組基礎(chǔ)資料存在互比性(P>0.05)。

1.2 方法 兩組入院后均積極處理原發(fā)疾病治療，并予以正性肌力藥物、利尿劑、鎮(zhèn)靜等藥物。對(duì)照組接受硝酸甘油治療，將50 mg硝酸甘油(石家莊四藥股份有限公司，1 mL∶5 mg，批號(hào)140910)和50 mL 5%葡萄糖注射液充分混合，以10 μg/min泵入，以5 μg/min遞增，最大劑量為(100～200)μg/kg，連續(xù)治療3 d。研究組基于對(duì)照組加以硝普鈉治療，將50 mg硝普鈉(湖南康普制藥有限公司，50 mg，批號(hào)141021)和500 mL 5%葡萄糖注射液充分混合，以10 μg/min泵入，每分鐘以0.5 μg/kg遞增，至每分鐘3 μg/kg，連續(xù)治療3 d，期間密切關(guān)注病人心率及血壓。于用藥結(jié)束時(shí)評(píng)估療效，并記錄期間的不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效觀察 嚴(yán)重呼吸困難得到緩解，未見粉紅色泡沫，皮膚濕冷、煩躁不安等表現(xiàn)全部消失，哮鳴音及濕性啰音消失即顯效；呼吸困難顯著緩解，伴輕微粉紅色泡沫，皮膚濕冷，煩躁等表現(xiàn)即好轉(zhuǎn)；以上表現(xiàn)未見減輕，心衰程度加重即無效[6]。

1.3.2 指標(biāo)測(cè)定 于用藥前及結(jié)束時(shí)收集病人2 mL晨起靜脈血，常規(guī)處理后保存待檢。AngⅡ，NO，ET- 1，Cys- C以酶聯(lián)免疫法進(jìn)行，試劑盒由提供。以上操作均由同組人員嚴(yán)格參照說明書進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組治療前后血漿AngⅡ，NO，ET- 1，Cys- C比較 治療前，兩組血漿AngⅡ，NO，ET- 1，Cys- C比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血漿AngⅡ，ET- 1，Cys- C均較治療前下降，研究組低于對(duì)照組，兩組NO均較治療前上升，研究組高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組血漿AngⅡ、NO、ET- 1、Cys- C比較(±s)

2.3 兩組治療前后血壓及心率比較 治療前，兩組血壓及心率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血壓及心率均較治療前下降，組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血壓及心率比較(±s)

2.4 兩組安全性比較 兩組均有頭暈、頭痛發(fā)生，但組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 兩組安全性比較 例(%)

3 討 論

急性心力衰竭為心血管常見的急性事件，為心臟疾病的終末階段，其中急性左心衰竭發(fā)生率較高，可引起呼吸困難、咯血、咳痰、咳嗽等多種臨床表現(xiàn)，且伴急性心源性休克、肺水腫、肺淤血等，對(duì)病人生命安全已構(gòu)成顯著影響[7]。近年來，其發(fā)病率呈顯著上升趨勢(shì)，且病人多伴程度不一的器質(zhì)性病變，增加臨床治療難度。血管活性藥物是急性心力衰竭的重要治療藥物，硝酸甘油屬硝酸酯類的一種擴(kuò)血管藥物，能夠結(jié)合血管平滑肌的相應(yīng)受體，刺激鳥苷酸環(huán)化酶活性，減少細(xì)胞內(nèi)的鈣離子，使血管平滑肌出現(xiàn)松弛，擴(kuò)張全身血管，減少靜脈回流及外周阻力[8]。且可增加前列腺素的釋放，增強(qiáng)血管的擴(kuò)張作用，減少回心血量，緩解心臟的前后負(fù)荷，降低左心室阻力，導(dǎo)致心肌的耗氧量下降，緩解心肌的缺氧狀態(tài)。但有研究發(fā)現(xiàn)，由于硝酸甘油的用量較大，能夠引起頭暈、頭痛等多種副反應(yīng)，且容易出現(xiàn)耐藥性，降低臨床效果[9]。本研究顯示，單用硝酸甘油組總有效率相對(duì)較低，證實(shí)其臨床效果并不理想，與研究結(jié)果一致。

硝普鈉是短效血管擴(kuò)張劑，可于短時(shí)間內(nèi)起效，可控性較強(qiáng)，但半衰期短，臨床多以靜脈滴注方式以維持有效的血藥濃度，臨床多用于肺水腫、急性左心力衰竭、高血壓急癥[10]。其可使靜脈及動(dòng)脈血管平滑肌擴(kuò)張，減慢鈣離子內(nèi)流，有研究指出，硝普鈉能夠引起左室舒張末壓力及血壓下降，降低心臟負(fù)荷，增強(qiáng)心臟的射血分?jǐn)?shù)，提高左心室的排血量，緩解肺淤血，下調(diào)體液及神經(jīng)因子活性。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，硝普鈉能夠緩解血管緊張度，引起主動(dòng)脈順應(yīng)性增加，并可促進(jìn)側(cè)支循環(huán)及冠狀動(dòng)脈血供的改善，利于心肌供血[11]。本研究顯示，硝普鈉聯(lián)合硝酸甘油組總有效率顯著高于硝酸甘油組，說明兩者聯(lián)合治療能夠提高臨床效果，考慮與二者聯(lián)合應(yīng)用可起到協(xié)同作用有關(guān)。

機(jī)體突發(fā)急性心力衰竭時(shí)可增加血管因子的反應(yīng)，AngⅡ是血管生成的主要因子，其作為間質(zhì)血管新生的主要蛋白，能夠參與血管內(nèi)皮細(xì)胞的完善，促進(jìn)血管形成分支、重構(gòu)，但其脆性比較高，能夠影響組織損傷的修復(fù)[12]。同時(shí)AngⅡ能夠引起外周血管出現(xiàn)收縮，加重心臟負(fù)荷，導(dǎo)致心肌細(xì)胞的肥大及凋亡，且可抑制NO的分泌，引起血管內(nèi)皮受損，導(dǎo)致其功能異常。急性心力衰竭時(shí)由于心臟輸出量的下降，能夠使NO的合成出現(xiàn)障礙，NO作為一種舒張因子，能夠促進(jìn)相關(guān)酶的活化，降低鈣離子水平，避免血栓形成，并可抵抗AngⅡ活性，且可避免兒茶酚胺的釋放，利于心肌擴(kuò)張，導(dǎo)致心肌的氧耗下降。急性心力衰竭時(shí)因神經(jīng)內(nèi)分泌激素、缺氧等刺激能夠誘導(dǎo)ET- 1過度釋放，其作為一種縮血管物質(zhì)，生理濃度下能夠確保血管的緊張性，引起磷酶A2出現(xiàn)激活，誘導(dǎo)氨基酸、花生四烯酸等刺激物質(zhì)的分泌，使血管通透性增加[13]。ET- 1同時(shí)能夠引起鈣離子內(nèi)流，導(dǎo)致平滑肌發(fā)生收縮，心肌缺血，引起微循環(huán)障礙加劇，心肌細(xì)胞受損。NO與ET是血管內(nèi)皮功能的典型標(biāo)志物，具有拮抗作用，機(jī)體正常狀態(tài)下二者處于一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡，保持血管正常的張力，若NO含量降低誘導(dǎo)血管收縮產(chǎn)生痙攣，增加血管通透性。近年來有研究報(bào)道，Cys- C和冠心病、高血壓等心血管疾病有著良好的相關(guān)性，其水平增加能夠引起相關(guān)酶活性下降，影響膠原的水解，誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生聚集，導(dǎo)致心肌出現(xiàn)纖維化，使心肌順應(yīng)性降低，引起舒張功能不全[14]。蔡鳳信[15]研究指出，Cys- C為預(yù)測(cè)心衰病人的病死率敏感指標(biāo)，其水平和心衰程度有著良好的相關(guān)性，經(jīng)積極抗心衰處理后其水平相應(yīng)下降。本研究顯示，兩組治療后AngⅡ、ET- 1、Cys- C水平均有降低，且NO相應(yīng)上升，但硝普鈉聯(lián)合硝酸甘油組變化更為明顯，提示二者聯(lián)合用藥更能有效調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá)，修復(fù)血管內(nèi)皮功能，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，考慮與硝普鈉能夠和亞硝基NO發(fā)生作用，從而拮抗AngⅡ及ET- 1表達(dá)，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制其他刺激物質(zhì)的表達(dá)有關(guān)。原斌[16]研究表示，硝普鈉用藥期間需密切關(guān)注病人呼吸、心率及血壓等改變，且可誘導(dǎo)氰化物的釋放，產(chǎn)生游離氰，引起細(xì)胞對(duì)氧的利用能力喪失，出現(xiàn)窒息。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組用藥后心率及血壓比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，僅少數(shù)病人出現(xiàn)頭暈、頭痛反應(yīng)，未見窒息等嚴(yán)重不良后果，說明硝普鈉的安全性較高，未增加病人痛苦。

綜上所述，硝普鈉聯(lián)合硝酸甘油治療急性心力衰竭的療效優(yōu)于單用硝酸甘油，能夠抑制血漿AngⅡ，ET- 1，Cys- C表達(dá)，提高NO水平，緩解血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)病人恢復(fù)。

[1] Ribeiro- Samora GA，Rabelo LA，F(xiàn)erreira AC，et al.Inflammation and oxidative stress in heart failure： effects of exercise intensity and duration[J].Braz J Med Biol Res，2017，50(9)：e6393.

[2] Yamamoto E，Kato T，Ozasa N，et al.Kyoto Congestive Heart Failure (KCHF) study： rationale and design[J].ESC Heart Fail，2017，4(3)：216- 223.

[3] 陳運(yùn)起，李海麗.血清胱抑素C表達(dá)及尿液蛋白標(biāo)記物水平在急性心力衰竭患者預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值[J].河北醫(yī)藥，2016，38(14)：2117- 2120.

[4] 郝永，高蕊，代建軍，等.序貫應(yīng)用硝普鈉與硝酸甘油治療急性左心衰竭的臨床觀察[J].實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2014，28(6)：491- 492；496.

[5] Palazzuoli A，Ruocco G，Pellegrini M，et al.Comparison of neutrophil gelatinase- associated lipocalin versus B- type natriuretic peptide and cystatin C to predict early acute kidney injury and outcome in patients with acute heart failure[J].Am J Cardiol，2015，116(1)：104- 111.

[6] 黃崚.急性心力衰竭診斷和治療指南[J].中國心血管病研究，2011，9(2)：81- 97.

[7] Celutkien J，Balciūnas M，KabluccAngko D，et al.Challenges of treating acute heart failure in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Card Fail Rev，2017，3(1)：56- 61.

[8] 張玉成.不同劑量的硝酸甘油治療急性左心衰竭患者血漿NT- proBNP的變化分析[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2015，44(4)：409- 410.

[9] Nomoto H，Satoh Y，Kamiyama M，et al.Mechanisms of diuresis for acute decompensated heart failure by tolvaptan[J].Int Heart J，2017，58(4)：593- 600.

[10] 熊丹東，劉小英.硝普鈉聯(lián)合多巴胺治療急性心力衰竭的臨床觀察[J].中國藥房，2015，26(21)：2919- 2921.

[11] 姚偉俊.硝普鈉聯(lián)合多巴胺在急性心力衰竭患者中的應(yīng)用及效果[J].醫(yī)學(xué)綜述，2014，20(12)：2250- 2251.

[12] 陳萌萌，李艷芳，彭余波.長(zhǎng)效硝酸酯對(duì)心力衰竭大鼠心臟血管緊張素Ⅱ受體表達(dá)水平的影響[J].心肺血管病雜志，2015，34(1)：57- 61.

[13] 吳文麗.中西醫(yī)結(jié)合治療急性心力衰竭的療效及對(duì)血清神經(jīng)激素因子的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，24(34)：3807- 3809.

[14] 張?jiān)品?，王玉明，段?急性心肌梗死及梗死后心衰患者胱抑素C測(cè)定的臨床意義[J].現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2014，29(3)：95- 98.

[15] 蔡鳳信.Cys C與NT- proBNP對(duì)急性心衰患者病情和預(yù)后評(píng)估[J].臨床軍醫(yī)雜志，2016，44(7)：743- 744.

[16] 原斌.硝普鈉聯(lián)合應(yīng)用多巴胺在急性心力衰竭治療中的療效觀察[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2014，13(18)：1563- 1566.