左卡尼汀聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療慢性心力衰竭的療效及對(duì)心功能和血清CRP，IL- 6，TNF- α水平的影響

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慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是指心臟結(jié)構(gòu)異常或功能障礙，引起的進(jìn)行性左心室舒張和收縮功能不全，導(dǎo)致肺循環(huán)和體循環(huán)淤血的臨床綜合征，是多數(shù)器質(zhì)性心臟病的終末階段[1]。臨床癥狀有呼吸困難、運(yùn)動(dòng)耐力下降，體潴留及心臟擴(kuò)大或心功能不全等。目前認(rèn)為炎癥反應(yīng)和心室重構(gòu)是引發(fā)CHF進(jìn)展的重要因素，臨床治療策略為采用藥物長期修復(fù)心肌功能，延緩心肌重構(gòu)的進(jìn)展[2]。阿托伐他汀鈣(atorvastatin calcium，AC)屬他汀類降脂藥，具有降血脂、抑制炎癥反應(yīng)、改善內(nèi)皮功能等藥理作用，近年來用于CHF治療效果較好[3]。左卡尼汀(levocarnitine，LC)是機(jī)體能量代謝必需的天然物質(zhì)，具有提高體力、升高血壓、維持心率等作用，能夠提高CHF病人心肌代謝水平，目前已廣泛用于CHF的治療，且效果顯著[4]。

炎癥因子，如C反應(yīng)蛋白(C- reactionprotein，CRP)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)- 6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)- α等具有負(fù)性肌力作用，能加速心室重構(gòu)，參與了CHF的病理生理過程，炎癥反應(yīng)是其進(jìn)展的重要因素[5]。心功能指標(biāo)檢測(cè)在CHF早期診斷及預(yù)后評(píng)估等方面具有重要臨床價(jià)值。本研究以我院2015年6月—2017年6月收治的CHF病人為研究對(duì)象，探討LC聯(lián)合AC治療CHF的臨床效果及對(duì)病人心功能和血清CRP，IL- 6，TNF- α水平的影響，以期指導(dǎo)CHF臨床用藥。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇我院2015年6月—2017年6月收治的144例CHF病人，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性心力衰竭診斷治療指南》CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤50%；③年齡>18歲；④紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)～Ⅳ級(jí)；⑤對(duì)本次研究知情并自愿簽署知情同意書；⑥出現(xiàn)呼吸困難、乏力等運(yùn)動(dòng)耐力下降癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝腎功能不全者；②過敏體質(zhì)，對(duì)治療藥物過敏者；③妊娠或哺乳期婦女；④合并凝血系統(tǒng)異常或嚴(yán)重房室傳導(dǎo)阻滯等嚴(yán)重心律失常者；⑤合并甲狀腺功能異常；⑥患有急性冠脈綜合征，包括急性腦卒中、急性心肌梗死等；⑦患有嚴(yán)重精神疾病或認(rèn)知障礙者；⑧合并惡性腫瘤或自身免疫缺陷疾病者。

本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核同意。采用隨機(jī)數(shù)字表法均分為兩組。對(duì)照組72例，男37例，女35例；年齡(36.3±1.2)歲，病程(2.6±1.1)年；基礎(chǔ)疾?。喝毖孕呐K病24例，冠心病26例；擴(kuò)張性心肌病22例；NYHA分級(jí)：Ⅱ級(jí)20例，Ⅲ 級(jí)33例，Ⅳ 級(jí)19例。觀察組72例，男35例，女37例；年齡(36.5±1.6)歲，病程(2.5±1.3)年；基礎(chǔ)疾病：缺血性心臟病22例，冠心病27例；擴(kuò)張性心肌病23例；NYHA分級(jí)：Ⅱ級(jí)21例，Ⅲ 級(jí)31例，Ⅳ 級(jí)20例。兩組基線資料相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有臨床可比性。

1.2 方法 兩組均采取相同臨床處理流程，具體參照《指南》[6]。①一般治療：限水、飲食控制、抗抑郁治療。②藥物治療：給予利尿藥、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、地高辛等常規(guī)抗心衰藥物治療。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上給予AC(輝瑞制藥，規(guī)格：20 mg×7片，生產(chǎn)批號(hào)：N11672)治療；睡前口服，20 mg/d。觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合LC(回音必集團(tuán)撫州制藥，規(guī)格：5 mL∶1 g，生產(chǎn)批號(hào)：20150509)治療，將2 g的LC注射液和50 mL的0.9%氯化鈉注射液混合后，靜脈滴注，滴速為(20～40)滴/min，每天1次，兩組均連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo) 臨床療效[7]，顯效：臨床癥狀完全消失，心功能等級(jí)顯著改善；有效：臨床癥狀明顯改善，心功能分級(jí)提高1級(jí)；臨床癥狀無改善或加重，心功能分級(jí)無明顯變化。心功能指標(biāo)檢測(cè)：于治療前后應(yīng)用心臟多普勒診斷儀(美國GE，型號(hào)Vivid7)檢測(cè)左心室舒張/收縮末期內(nèi)徑(LVEDD/LVESD)值，并計(jì)算LVEF值(測(cè)量3次取平均值)。血清指標(biāo)檢測(cè)，于治療前后抽取病人清晨空腹外周靜脈血5 mL，離心后取血清置于-80℃冰箱中待檢；儀器選用全自動(dòng)生化分析儀(美國貝克曼庫爾特，型號(hào)D×C600)，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定CRP，IL- 6，TNF- α水平，試劑盒購自美國TSZ公司；各操作嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。不良反應(yīng)，記錄病人治療期間因藥物引起的嘔吐、腹瀉、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)/事件。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 觀察組治療4周后總有效率達(dá)91.7%(66/72)，顯著高于對(duì)照組的69.0%(54/72)，P<0.01。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

2.2 心功能指標(biāo)比較 與治療前比較，兩組治療4周后 LVESD、LVEDD值均顯著降低(P<0.01)，LVEF值顯著升高(P<0.01)，且觀察組改善更顯著(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較(±s)

2.3 血清指標(biāo)比較 兩組治療4周后血清CRP，IL- 6，TNF- α水平較治療前均顯著下降(P<0.01)，且觀察組較對(duì)照組下降更顯著(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血清指標(biāo)比較(±s)

2.4 不良反應(yīng)比較 治療期間，對(duì)照組發(fā)生嘔吐1例，腹瀉1例，皮膚瘙癢2例；觀察組出現(xiàn)嘔吐1例，皮膚瘙癢2例。與對(duì)照組5.6%(4/72)比較，觀察組不良反應(yīng)率為4.2%(3/72)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件。

3 討 論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，CHF的發(fā)生、發(fā)展與呼吸道感染、心律失常、心肌梗死、循環(huán)負(fù)荷過重、體力勞動(dòng)過度、炎癥、高血壓等因素有關(guān)。其病理機(jī)制可能為心室重塑和能量代謝重塑[8]。有研究表明[9]炎癥因子活化可加速誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，使心肌組織結(jié)構(gòu)和功能異常，加速心肌重塑的進(jìn)展。目前臨床治療方案主要為通過藥物治療抑制炎癥反應(yīng)、增加心肌能量代謝，進(jìn)而延緩心室重塑和能量代謝重塑進(jìn)展。AC屬他汀類藥物，是一種甲基羥戊二酰輔酶 A還原酶抑制劑，調(diào)脂、抗氧化、改善內(nèi)皮功能、抗炎等多重藥理作用，廣泛用于CHF治療[10]。AC作用機(jī)制及優(yōu)勢(shì)有：①通過抑制還原酶和膽固醇的生物合成，降低血漿低脂蛋白和膽固醇水平，發(fā)揮調(diào)脂作用；②抑制炎性因子合成及釋放，較少心肌毒性，抑制心肌纖維化，逆轉(zhuǎn)心室重塑；③可阻斷多種心肌肥厚細(xì)胞因子轉(zhuǎn)導(dǎo)，改善心功能；④降低氧自由基水平，促進(jìn)血管新生；⑤可直接發(fā)揮藥物活性，半衰期長，具有較高生物利用度。AC聯(lián)合曲美他嗪、LC等藥物治療，能有效增加心肌能量代謝，改善病人心臟功能，且安全有效，可用于長期治療[11]。

LC是機(jī)體廣泛存在的特殊氨基酸，心肌缺血缺氧時(shí)，內(nèi)源性LC水平降低，主要由糖酵解提供心肌活動(dòng)所需能量，使得脂酰輔酶A大量堆積，導(dǎo)致心肌代謝障礙，補(bǔ)充外源性LC，可促使心肌細(xì)胞能量代謝方式恢復(fù)正常。LC具有調(diào)節(jié)血糖、脂肪代謝，改善心肌能量代謝，抑制炎癥反應(yīng)等多種藥理作用，在CHF治療中具有良好應(yīng)用基礎(chǔ)。有研究顯示[12]，LC用于治療CHF，能夠有效下調(diào)炎性因子水平，調(diào)節(jié)心肌能量代謝方式，改善病人心功能。一項(xiàng)Meta分析亦表明LC對(duì)CHF病人可有效緩解臨床癥狀，對(duì)運(yùn)動(dòng)耐量提升明顯，且安全性較高[13]。

本研究中與予以AC治療的對(duì)照組(69.0%)對(duì)比，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合LC治療的觀察組治療4周后總有效率為91.7%比較，顯著提高，這與沈紅楓等[14]研究結(jié)果一致，提示CHF病人采用AC聯(lián)合LC治療更有利于緩解臨床癥狀和體征，提高治療效果。究其原因可能與LC具有以下機(jī)制有關(guān)：①可運(yùn)載長鏈脂肪酸和脂酰輔酶A進(jìn)入線粒體進(jìn)行氧化反應(yīng)，使心肌細(xì)胞能量代謝為正常的脂肪代謝；②加快脂肪代謝速率，為機(jī)體心肌活動(dòng)提供充足能量；③可清除機(jī)體潛在的毒性脂肪酸代謝產(chǎn)物；④通過抑制炎性因子合成及釋放，阻止鈣離子超負(fù)荷，進(jìn)而減少心肌細(xì)胞損傷，抑制心肌重構(gòu)等。本研究顯示治療4周后與對(duì)照組同期相比，觀察組心功能指標(biāo)LVESD，LVEDD值均顯著更低，LVEF更高，與趙翔宇等[15]結(jié)果相似，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦表明[16]，LC能通過增加心肌組織能量供應(yīng)，減輕并修復(fù)心肌損傷，促進(jìn)心功能恢復(fù)。由此可見，LC聯(lián)合AC用藥方案在調(diào)節(jié)CHF病人心肌能量代謝，保證心肌供血供氧，改善心功能等方面優(yōu)勢(shì)更為突出。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，與沙莎等[17]結(jié)果相似，CHF病人應(yīng)用LC聯(lián)合AC用藥方案治療的耐受性較高。

CRP是機(jī)體炎癥反應(yīng)時(shí)肝臟合成急性時(shí)相蛋白，組織損傷后可大量釋放，是廣泛應(yīng)用的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，能夠減少心肌細(xì)胞供血并誘導(dǎo)激活凝血及形成血栓，可加速心肌損傷。IL- 6是由單核巨噬細(xì)胞合成并釋放的炎性因子，可通過一氧化氮途徑促使細(xì)胞凋亡，抑制心肌收縮力，進(jìn)而導(dǎo)致心室重塑，在CHF的發(fā)生發(fā)展中占有重要作用，可作為心功能惡化的指標(biāo)之一。TNF- α是由單核細(xì)胞、肥大細(xì)胞等生成的常見促炎因子，能夠提高凝血因子活性，損傷血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)心室重塑。有研究表明[18]，血清TNF- α水平與CHF病人心衰程度及預(yù)后具有一定相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組同期比較，觀察組治療4周后血清CRP、IL- 6、TNF- α水平均更低；說明LC聯(lián)合AC用藥在調(diào)節(jié)CHF病人炎癥反應(yīng)、保護(hù)心肌細(xì)胞等方面優(yōu)勢(shì)更突出。李葆華等[19]研究稱LC可通過減輕心肌炎癥反應(yīng)，抑制心肌重塑，顯著改善CHF病人心功能。據(jù)此提示通過降低機(jī)體炎性因子水平、減輕炎癥反應(yīng)可能是本研究加用LC治療CHF增效的重要機(jī)制之一。

綜上所述，LC聯(lián)合AC治療CHF更能有效改善病人心功能、緩解癥狀體征，療效顯著且安全可靠，可能與其顯著下調(diào)病人血清中CRP，IL- 6，TNF- α水平有關(guān)，可作為CHF治療的方案之一。但對(duì)于本聯(lián)合用藥方案的具體作用機(jī)制及遠(yuǎn)期療效與安全性，仍需更多大樣本、多中心、大規(guī)模的長期研究加以證實(shí)。

[1] Franz H，Milton P，Coats AJ，et al.NT- proBNP in severe chronic heart failure： rationale，design and preliminary results of the COPERNICUS NT- proBNP substudy[J].Eur J Heart Fail，2014，6(3)：343- 350.

[2] Carvalho VO，Mezzani A.Aerobic exercise training intensity in patients with chronic heart failure： principles of assessment and prescription[J].Eur J Cardiovasc Prev Rehabil，2016，18(1)：5- 14.

[3] 李雁.阿托伐他汀對(duì)慢性心力衰竭患者心功能的影響[J].安徽醫(yī)學(xué)，2015，36(7)：871- 873.

[4] Mao CY，Lu HB，Kong N，et al.Levocarnitine protects H9C2rat cardiomyocytes from H2O2- induced mitochondrial dysfunction and apoptosis[J].Int J Med Sci，2014，11(11)：1107- 1115.

[5] 方玲，李冠蘭，李云，等.貝那普利聯(lián)合阿托伐他汀治療慢性心力衰竭的臨床療效[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2017，17(11)：2102- 2105.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì).慢性心力衰竭診斷治療指南[J].中華心血管病雜志，2007，35(12)：1076- 1095.

[7] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：88- 94.

[9] Gargiulo G，Testa G，Cacciatore F，et al.Moderate alcohol consumption predicts long- term mortality in elderly subjects with chronic heart failure[J].J Nutr Health Aging，2013，17(5)：480- 485.

[10] 倪偉.曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療慢性心力衰竭的臨床療效[J].心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2016，25(6)607- 609.

[11] 杜錦權(quán)，周俊閣，孟志剛，等.阿托伐他汀聯(lián)合曲美他嗪治療對(duì)慢性心力衰竭患者心功能和細(xì)胞因子的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，21(5)：621- 623.

[12] 余梅玫，孟令毅.左卡尼汀治療慢性心力衰竭的療效分析[J].安徽醫(yī)藥，2014，18(4)：744- 745.

[13] 王鑫璐，陳亞丹，付秀娟.左卡尼汀治療心力衰竭療效的Meta分析[J].中國藥房，2016，27(27)：3818- 3821.

[14] 沈紅楓，夏海江.左卡尼汀注射液聯(lián)合阿托伐他汀鈣片治療慢性心力衰竭的臨床研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2017，33(5)：395- 397.

[15] 趙翔宇.左卡尼汀聯(lián)合復(fù)合輔酶對(duì)重癥慢性心力衰竭患者CRP、BNP水平及心功能的影響[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，2016，44(11)：1560- 1564.

[16] 王玲，張美丹，李若林，等.左卡尼汀對(duì)心力衰竭大鼠PPAR- α及三磷酸腺苷的影響[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2016，13(32)：17- 20.

[17] 沙莎，胡威，歐陽定安，等.阿托伐他汀對(duì)慢性心力衰竭患者心功能的影響[J].中國心血管病研究，2014，12(11)：1005- 1007.

[18] 王慶旭，周致遠(yuǎn)，李德才，等.米力農(nóng)對(duì)老年心力衰竭心功能及血清hs- CRP、TNF- α、IL- 6水平的影響[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2017，46(5)：602- 604.

[19] 李葆華，劉凌，肖純，等.左卡尼汀口服液對(duì)慢性心力衰竭患者血清NT- proBNP、TNF- α、IL- 6、MMP- 9和心功能的影響[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2016，15(8)：765- 768.